la cbp en détails

la cholangite biliaire primitive (CBP)

(anciennement cirrhose biliaire primitive)

par le Professeur Raoul Poupon

Hopital Saint Antoine – Paris

La cholangite biliaire primitive (cbp)(anciennement cirrhose biliaire primitive) est une maladie chronique du foie caractérisée par une inflammation des petites voies biliaires, cette inflammation est de cause inconnue.

Le foie est composé de plusieurs compartiments, le premier, sanguin fait du sang arrivant de l’intestin et du cœur respectivement par la veine porte et l’artère hépatique. Ce compartiment sanguin représente un volume important, 1 litre 500 ; il est directement en contact avec les cellules principales du foie que l’on appelle hépatocytes (il s’agit du compartiment dit « hépatocytaire »). Entre sang et hépatocytes, il existe des échanges permanents du sang vers les hépatocytes et des hépatocytes vers le sang. Les canaux biliaires ne sont pas en contact direct avec le compartiment sanguin mais sont en continuité avec les hépatocytes et forment progressivement des canaux biliaires de plus en plus importants qui drainent la bile du foie vers la vésicule biliaire et l’intestin (l’ensemble des voies biliaires constitue le compartiment biliaire). La fonction biliaire ou sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie dont le but principal est d’assurer l’élimination du cholestérol et des substances de l’environnement étrangères à l’organisme et potentiellement toxiques pour celui-ci si elles n’étaient pas métabolisées puis éliminées dans la bile.

L’inflammation des voies biliaires qui caractérise la cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) a pour conséquence une anomalie de la sécrétion biliaire, celle-ci est diminuée et de ce fait, les constituants normaux de la bile s’accumulent dans les hépatocytes puis dans le sang et dans l’organisme entier. C’est ce que les médecins appellent la cholestase (la stase de la bile). Aussi, très souvent la cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) est définie comme une maladie chronique cholestatique du foie.

La cause de l’inflammation des voies biliaires comme on l’a vu plus haut n’est pas connue. Cependant, on pense que cette inflammation relève de différents mécanismes en fonction des individus. Un premier mécanisme consisterait en une infection par certaines bactéries ou virus (rétrovirus) déclenchant ainsi de la part de l’organisme une réaction de rejet incomplète aboutissant à une inflammation permanente. Une autre hypothèse pourrait être que l’inflammation des voies biliaires résulterait d’un mécanisme immuno-allergique comme on peut le voir dans d’autres circonstances, dans d’autres maladies telles que l’asthme, l’intolérance à certains médicaments. Comme pour la majorité des maladies, la cirrhose biliaire primitive est favorisée mais non déterminée par une prédisposition génétique. Les gènes de susceptibilité en cause font actuellement l’objet de nombreuses études dont l’une menée à l’échelon national en France sous la responsabilité du Professeur Poupon.

Fréquence de la maladie (épidémiologie)

La cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) peut affecter tous les individus quelle que soit leur race. Cependant, les femmes forment la majorité des patients puisque environ 9 patients sur 10 sont du sexe féminin. L’âge moyen de survenue est d’environ 50 ans. Les cas les plus précoces surviennent vers l’âge de 18 à 20 ans. La maladie peut s’exprimer après 70 ans. La prévalence (la fréquence) de la maladie est de l’ordre de 20 cas pour 100 000 habitants. Ce qui fait que cette maladie est considérée comme une maladie peu fréquente. Cependant, si l’on considère la population féminine après 40 ans, la fréquence atteint un cas sur 1000 et ce de fait le diagnostic doit être envisagé devant des anomalies biologiques hépatiques découvertes chez toute femme de plus de 40 ans.

Les manifestations de la maladie

Dans 20 à 30 %, la maladie est asymptomatique, c’est à dire ne s’accompagne d’aucune manifestation. Elle est découverte à l’occasion de tests hépatiques effectués de façon systématique ou à l’occasion d’un check-up, en médecine du travail… Dans plus de la moitié des cas cependant, la maladie est découverte parce que les tests hépatiques ont été effectués à l’occasion d’une fatigue anormale, en particulier au moment où s’installe la ménopause et dans 20 à 30 % des cas à l’occasion de démangeaisons inexpliquées.

Diagnostic

Les signes biologiques de la maladie sont les suivants : il existe une anomalie portant sur les phosphatases alcalines, les gamma-GT, ou les transaminases. Ces enzymes sont des protéines présentes dans le foie. Lorsque la sécrétion biliaire est anormale du fait de l’inflammation des voies biliaires, ces enzymes sont fabriquées en excès par le foie et déversées dans le sang, si bien que leur concentration sanguine augmente au dessus des valeurs normales. Très fréquemment, la valeur de l’activité des gamma-GT et des phosphatases alcalines est élevée de façon disproportionnée à celle des transaminases. Cela est très évocateur d’une maladie cholestatique et en particulier de la cirrhose biliaire primitive.

Lorsque l’inflammation biliaire est plus sévère, les anomalies portent également sur la bilirubinémie. La bilirubine est un produit de dégradation de l’hémoglobine présent dans les globules rouges. Cette hémoglobine est chaque jour éliminée dans la bile (250 mg sont éliminés chaque jour). En cas de maladie cholestatique, la bilirubinémie s’élève au-delà du seuil normal de 17 µmol/l et en cas de cirrhose biliaire primitive peut atteindre 30, 50 µmol etc… L’élévation de la bilirubinémie constitue le meilleur test permettant d’évaluer la bénignité ou au contraire la sévérité de la cirrhose biliaire primitive. Lors que la bilirubinémie est inférieure à 17 µmol/l, la maladie est bénigne, lorsque la bilirubinémie est supérieure à 50 µmol, la maladie est avancée et peut justifier dans les années à venir une transplantation du foie.

D’autres tests hépatiques sont généralement perturbés au cours de la cirrhose biliaire primitive. Chez près de 60 % des patients, il existe une hypercholestérolémie. Normalement, le cholestérol est éliminé dans la bile. Dans cette maladie, cette élimination ne se fait pas et son augmentation se produit dans le sang.

L’ensemble de ces tests permet d’évoquer mais non d’affirmer la cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-mitochondries. Ces anticorps sont présents chez 90 % des patients atteints de cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) et ne se voient pratiquement jamais en dehors de cette maladie.

La recherche de ces anticorps peut se faire par différentes méthodes qui sont maintenant bien au point dans la plupart des laboratoires spécialisés en immunologie. Lorsque les anticorps anti-mitochondries sont absents, il existe très souvent d’autres anticorps, anticorps anti-noyaux, anti-muscle lisse, élévation des anticorps de type IgM qui permettent d’évoquer fortement, mais non d’affirmer, le diagnostic.

L’échographie du foie doit être réalisée systématiquement en cas d’anomalie hépatique. Dans le cas de la cirrhose biliaire primitive, l’échographie se révèle normale. En effet, il n’est pas possible généralement de voir en échographie les anomalies inflammatoires des voies biliaires. S’agissant d’une inflammation des petites voies biliaires, la manière la plus appropriée de la mettre en évidence est de faire un examen histologique du foie en recueillant un spécimen du foie par biopsie hépatique. Il s’agit d’un examen qui doit être effectué dans les services spécialisés car cet examen, lorsqu’il est fait par des médecins n’ayant pas l’expertise suffisante, peut entrainer des douleurs et des hématomes gênants pour le patient. Il faut souligner que l’examen histologique n’est pas nécessaire lorsque la maladie est asymptomatique et ne comporte que des anomalies biologiques minimes ou disparaissant totalement sous l’influence du traitement par l’acide ursodésoxycholique. En revanche, lorsque les anomalies biologiques sont franches, l’examen histologique du foie est absolument nécessaire car il permet de guider le traitement et de conseiller au mieux le malade.Lorsque le diagnostic n’est pas certain, une biopsie hépatique est nécessaire car certaines maladies ressemblent à la cirrhose biliaire primitive mais ne sont pas des cirrhoses biliaires primitives et relèvent de traitements différents.

L’analyse histologique de la biopsie hépatique permet de classer la maladie en 4 stades, un stade 1 où il existe exclusivement une inflammation des petites voies biliaires sans modification de l’architecture du foie, dont le stade dit 2 il existe une inflammation qui s’étend aux lobules hépatiques. Le stade 3 est dominé par l’apparition de la fibrose, et on parle de stade 4 lorsque la fibrose est importante entrainant une cirrhose.

La cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) s’associe chez un petit nombre de patients à d’autres maladies ou à certaines complications. Les maladies associées rencontrées le plus fréquemment sont ce qu’il est convenu d’appeler le syndrome de Sjögren. Il s’agit d’une sécheresse anormale des conjonctives et de la bouche, souvent associée à un syndrome de Raynaud, c’est à dire à des troubles trophiques des doigts dus à une mauvaise circulation. Les autres maladies classiquement décrites comme associées à la cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) ne sont pas en fait plus fréquentes que dans une population contrôle (c’est en tous les cas les résultats des études effectuées en France, en particulier à l’hôpital Saint-Antoine).

Evolution de la maladie

Avant 1987, lorsqu’il n’existait pas de traitement de cette maladie, celle-ci était caractérisée par une évolution progressive sur une période de 15 à 20 ans, parfois plus, parfois beaucoup moins, vers une fatigue extrême, une jaunisse importante, une dénutrition entrainant le décès à moins qu’une transplantation hépatique ne soit effectuée. Cette évolution correspond à la destruction progressive irréversible des petites voies biliaires et par voie de conséquence de l’architecture du foie, son bouleversement entrainant une insuffisance hépatique.
Depuis l’introduction de l’acide ursodésoxycholique comme le traitement de la maladie, cette évolution est exceptionnelle.

Traitement de la maladie

Le traitement de fond comprend donc l’acide ursodésoxycholique. Ce médicament a la propriété de diminuer considérablement l’inflammation des voies biliaires et bloque l’évolution de la maladie, donc empêche la destruction des canaux biliaires et le bouleversement de l’architecture du foie chez la majorité des patients. Ce traitement est d’autant plus actif qu’il est donné tôt au stade 1 et au stade 2 de la maladie. Cet acide ursodésoxycholique est un produit naturel qui normalement se trouve en très petite quantité dans notre foie. Avec ce traitement, cet acide biliaire va représenter la majorité des acides biliaires de notre foie et de notre organisme (plus de 50 %). Le mécanisme d’action de ce médicament est très complexe et ne peut être détaillé ici. Je demande aux lecteurs de se référer aux articles scientifiques s’ils le souhaitent. Le traitement doit être pris toute la vie et de façon continue (il s’agit du principal inconvénient de ce traitement). Autrement dit, ce médicament permet de stopper l’évolution de la maladie mais ne permet pas de guérir le processus pathologique à l’origine de la maladie.

Des conseils doivent être donnés également pour débuter et pour surveiller le traitement. Lorsque celui-ci est débuté, il doit être pris de façon progressive, c’est à dire pendant la première et deuxième semaine, 200 à 250 mg/jour, au moment des repas, en augmentant progressivement les doses jusqu’à la dose de 15 mg/kg/jour au bout de 2 à 3 mois de traitement.

Lorsqu’il existe des démangeaisons, l’acide ursodésoxycholique doit être associé à la Rifampicine, médicament ayant une action spécifique sur les démangeaisons de la cirrhose biliaire primitive. La dose doit être comprise entre 300 et 600 mg/jour pendant un à deux mois voire plus. Simultanément, le traitement par l’acide ursodésoxycholique est pris à doses progressives et croissantes. Dans ces conditions, il est exceptionnel que le prurit ou les démangeaisons persistent.

La surveillance du traitement doit se faire par le dosage du médicament dans le sang grâce à une chromatographie des acides biliaires. Malheureusement, cet examen n’est pas remboursé par la Sécurité Sociale dans certains laboratoires. Il peut être pris en charge gratuitement dans certains centres hospitaliers universitaires. Ce dosage permet de savoir si l’absorption du médicament et la dose est optimale. Cet examen est fait systématiquement à l’hôpital Saint-Antoine et répété tous les ans afin de vérifier que la dose ne doit pas être modifiée.

Comment juger de l’efficacité du médicament ?

Le médicament est actif lorsque les démangeaisons ont disparu, lorsque la fatigue si elle existe est améliorée et lorsque les tests hépatiques redeviennent à la normale ou presque normaux. On estime que le traitement est actif lorsque la bilirubinémie est inférieure à 17 µmol/l, que les phosphatases alcalines sont inférieures à 2,5 fois la limite supérieure de la normale, et que les transaminases sont normales ou sub-normales. Ce but est généralement atteint après 6 mois-un an de traitement, ce résultat doit être maintenu et vérifié tous les six mois par des dosages sanguins.

Il est recommandé également de vérifier que l’inflammation des voies biliaires s’est améliorée voire a disparu sur un nouvel examen biopsique du foie deux ans après l’institution du traitement. En effet, s’il persiste des lésions inflammatoires significatives, cela peut être l’indication d’un traitement anti-inflammatoire plus important comprenant la prise de dérivés de la cortisone et d’immunosuppresseurs, soit l’Azathioprine (Imurel) ou mieux maintenant le Mycophénolate mofétil (Cell-cept). Ce dernier médicament a une prescription initialement hospitalière. Autrement dit, c’est le médecin du centre hospitalier qui doit initialiser obligatoirement la prescription.

L’hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie ne doit être proposé que lorsque l’élévation du cholestérol porte sur le mauvais cholestérol c’est à dire le LDL cholestérol et lorsque celui-ci est à une concentration supérieure à 1,90 g/l. Très fréquemment, l’acide ursodéxoxycholique diminue la cholestérolémie (de l’ordre en moyenne de 20 %). Si l’hypercholestérolémie persiste, on est en droit de proposer un traitement par une statine par exemple Simvastatine, Pravastatine (Elizor, Zocor) en commençant par des doses de 10 mg pouvant aller jusqu’à 20 mg/jour.

Traitement de l’ostéoporose

L’ostéoporose ou ostéopénie, fréquente chez les femmes qui ont une cirrhose biliaire primitive, comme cela est d’ailleurs fréquent chez les femmes aux alentours de la ménopause. Le diagnostic de l’ostéopénie repose initialement sur les données de l’examen ostéodensitométrique. Si l’ostéopénie est affirmée, il convient de vérifier la concentration sérique de la vitamine D par un dosage dit du 25OHD3. Le taux de vitamine D doit être normalisé par l’apport de vitamine D3 sous forme de Dédrogyl voire de vitamine D associée à du calcium (Orocal, Calcit 1000, etc). L’apport de calcium doit être de l’ordre de 1 g/jour et l’apport de vitamine D a pour but de maintenir un taux de 25OHD3 entre 20 et 40 ng/ml.

L’indication de la transplantation hépatique

Il y a une vingtaine d’années, la transplantation hépatique a permis aux femmes ayant une cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) grave de survivre puis de mener une vie normale. L’indication de la transplantation hépatique est maintenant relativement rare au cours de la cirrhose biliaire primitive compte-tenu de l’introduction du traitement médical par l’acide ursodésoxycholique et plus récemment par l’association acide ursodésoxycholique-Rifampicine, dérivés de la cortisone et Mycophénolate mofétil. En effet, actuellement une vingtaine de transplantations hépatiques en France sont effectuées dans cette indication, généralement chez les patientes n’ayant pas ou mal suivi le traitement (mauvaise compliance) ou lorsque le diagnostic a été porté tardivement au stade de fibrose extensive ou de cirrhose. Idéalement, la transplantation hépatique doit être faite avant 70 ans. Cependant, notre doyenne d’âge ayant eu une transplantation réussie avait 72 ans, c’est à dire que l’âge n’est plus un critère strict d’indication ou de non indication de la transplantation hépatique. La transplantation hépatique doit faire l’objet d’un traitement immunosuppresseur continu à vie. Les résultats de la transplantation hépatique sont très bons. La récidive de la maladie est possible mais cela constitue un évènement relativement peu fréquent.

Juin 2004 – RP