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Communiqué du Professeur Raoul Poupon, chef du service d’hépatogastroentérologie de l’hôpital Saint Antoine à Paris ( 22 décembre 2008)

 » Un essai thérapeutique contrôlé destiné à tester l’efficacité de l’acide ursodésoxycholique à très fortes doses, 30 mg/kg/jour, soit des doses doubles de celles généralement utilisées a été mené aux USA et arrêté prématurément du fait de la survenue d’un nombre anormalement élevé de complications dans le groupe de malades  recevant le traitement.

Dans ces conditions, le centre de référence des maladies inflammatoires du foie et des voies biliaires recommande de ne pas utiliser des doses journalières d’acide ursodésoxycholique supérieures à 20 mg/kg/j dans le traitement des cholangites sclérosantes primitives. »

L’association ALBI recommande aux malades qui seraient éventuellement concernés par le communiqué du Professeur Poupon de prendre aussitôt contact avec leur spécialiste en leur montrant ce communiqué afin que leur prescription soit changée. Au besoin leur spécialiste pourra prendre contact avec le Professeur Raoul Poupon.

Notre Assemblée Générale statutaire s’est bien déroulée et a donné lieu à un nombre record de présents et votants ( 134 votants).

Tous les points de l’ordre du jour ont été adoptés.

Notre Réunion Annuelle d’Informations s’est tenue le même jour à la suite de notre Assemblée Générale: elle a rassemblé 70 personnes. Avec la participation notamment des spécialistes du Centre de Référence des Maladies Inflammatoires du Foie et des Voies Biliaires sous la direction du Professeur Raoul Poupon.

Après une introduction à la journée et une présentation de l’ordre du jour par Madame Angela Leburgue, présidente d’ALBI, celle-ci a passé la parole aux intervenants .

Philippe Durand, responsable de la communication d’ALBI et webmestre de notre site, a fait un bref rappel de l’historique de l’association ainsi que de la fréquentation de notre site a et a pu faire des démonstrations des nouveautés qui y sont implantées depuis quelques mois; celles-ci évoluent désormais très fréquemment en fonction de l’actualité grâce à la technique employée qui s’apparente à la technique de “blog”.

Les conférenciers du Centre de Référence ont présenté les nouvelles pistes de recherche :

C’est notamment ainsi que Mademoiselle Audrey Coilly, médecin interne au service d’hépatologie de l’Hôpital Saint Antoine, dans le cadre d’un mastère en Biologie, nous a parlé de l’étude qu’elle a réalisée, et pour laquelle ALBI lui a octroyé une bourse de recherche : son étude a permis de démontrer des différences dans des groupes de gènes chez des patients atteints de CBP par rapport à un groupe témoin de personnes saines. L’étude n’est pas terminée mais en phase finale.

Monsieur Nicolas Chignard, Maître de conférence à L’Université Pierre et Marie Curie de Paris, a montré les résultats d’une recherche démontrant comment agit l’acide ursodésoxycholique au coeur des cellules hépatiques afin de les protéger des agressions .

Le Docteur Christophe Corpechot a commenté l’étude menée en France sur les facteurs de risques environnementaux concernant le développement de la cirrhose biliaire primitive, étude menée grâce à la participation des adhérents d’ALBI, et le soutien des sociétés AXCAN et IPSOS.

Les conférenciers ont également fait le point sur l’évolution des pratiques clinique basées sur les connaissances actualisées concernant la cirrhose biliaire primitive (CBP), par le Professeur Poupon, la cholangite sclérosante primitive (CSP), par le Professeur Chazouillères, et l’hépatite auto-immune (HAI) par le Docteur Christophe Corpechot.

Madame Paulette Morin, présidente de l’Association Française du syndrome de Marfan et porte-parole de l’Alliance Maladies Rares a ensuite évoqué le plan Maladie Rares et les droits des malades atteints de maladie rares eu égard à différents aspects (ALD, prêts bancaires, aménagement de travail , etc..).

Enfin Madame Annie Mollet, Trésorière de l’Association, a informé les participants de la liste des services d’Hépatologie des Hôpitaux que le Centre de Références des Maladies Inflammatoires du Foie et des Voies Biliaires avait proposé au Ministère de la Santé afin qu’ils soient nommés Centre de Compétences concernant les maladies qui sont l’objet de notre association. La nomination officielle de ces centres devrait intervenir d’ici juin prochain.

Comme d’habitude , un dialogue s’est instauré entre les conférenciers et les participants à cette réunion, dans une atmosphère conviviale, tant durant les cycles de conférences que durant le déjeuner, réunissant conférenciers et participants.

Tous les adhérents recevront le compte rendu de l’assemblée générale et un résumé écrit de la réunion d’information; ce dernier demande un très gros travail de compilation de la vidéo de la réunion, de sa transcription en un résumé compréhensible et aussi complet que possible en s’assurant qu’il ne comporte pas d’erreur scientifique, et de validation scientifique par les conférenciers.

Aussi la parution du compte rendu de la réunion d’information ne sera sans doute pas disponible avant de très nombreuses semaines.

Pourquoi ce petit ourson dans le logo d’albi ? Et que vient faire un samouraï dans cette histoire ?

Les légendes japonaises relatent que les samouraïs ingurgitaient une rasade de bile d’ours (beurk !) avant de partir au combat pour s’assurer de leur quasi invincibilité. La pharmacopée chinoise inscrit la bile d’ours dans ses produits les plus recherchés. Encore aujourd’hui, la bile d’ours reste en Asie un « médicament » très prisé, au grand dam des protecteurs des espèces sauvages. Pourquoi ? La bile d’ours contient de l’acide ursodésocholique, et la découverte de cette substance est une histoire extraordinaire, contée plus bas par le Professeur Poupon.
Aujourd’hui, la molécule a été synthétisée, et les petites pilules familières aux malades sous traitement n’ont vu d’ours ni de près ni de loin.
 Malgré les progrès scientifiques, l’exploitation de la bile d’ours persiste en Asie. Il est difficile de trouver des points de vue complets sur le sujet, au-delà des vives réactions bien compréhensibles des organismes de protection des animaux, et du quasi-mutisme des autorités.Un rapport de l’ambassade des Etats-Unis en Chine fait le point sur cette pratique (lien vers la page en anglais).
Des produits n’ayant plus qu’un faible rapport avec les maladies circulent, comme ce « jus de bile d’ours frais », perpétuant une pratique rendue obsolète par l’arrivée des molécules de synthèse et entretenant, au-delà de bases scientifiques, tout au mythe autour d’un animal dans lequel il est facile de projeter d’innombrables vertus.

la fabuleuse histoire de l’urso

Prof. R. POUPON  

Chef du service d’hépatologie – Hôpital et Faculté Saint-Antoine- Université de Paris    

L’acide ursodéxoxycholique est un acide biliaire présent en grande abondance dans la bile d’ours, également présent chez l’homme mais en petite quantité. Dans cette introduction, je vais tenter de vous retracer l’histoire de cet acide biliaire, de sa conception à nos jours. Le moyen âge japonais est source d’innombrables légendes et notamment celle qui conférait à la bile d’ours des propriétés extrêmement importantes, la bile d’ours desséchée était réputée pour exalter la virilité, la bravoure, la loyauté, et toutes les valeurs nobles des anciens samouraïs du Japon féodal.

Conception et naissance de l’UDCA

L’UDCA fut identifié en 1902 par un suédois, Hammarsten, à partir de la bile d’ours polaire. Ce chimiste nomme cette substance acide ursocholeinic.
En 1927, Shoda de l’université d’Okayama effectue sa cristallisation à partirde la bile d’ours importée de Shangaï. Il lui donne le nomd’acide ursodésoxycholique. En 1936, Iwasaki, de la même université, détermine sa structure chimique. En 1954, un chercheur de l’Institut de Technologie de Tokyo, Kanazawa, met au point une méthode efficace pour sa synthèse. Une compagnie pharmaceutique en développement utilisa la méthode de Kanazawa pour le produire en grande quantité afin de le vendre comme un produit ayant des propriétés multiples dans les domaines des maladies digestives, du foie mais également pour corriger certaines formes d’hyperlipidémie.

Les applications cliniques

En 1972, Alan Hofmann, après une longue formation à Lundten Suède, avec son groupe de recherche de la Mayo Clinic, montra qu’il était possible de dissoudre les calculs de cholestérol de la vésicule biliaire en utilisant un autre acide biliaire, l’acide chénodésoxycholique, le 7-a-épimère de l’UDCA, acide biliaire principal de l’homme avec l’acide cholique. A partir de 1972, la littérature hépatologique et gastroentérologique fait état de nombreux travaux sur les effets biologiques des acides biliaires.
C’est alors que deux médecins japonais, Sugata et Shimizu, rapportent des observations cliniques étonnantes. Ces deux médecins remarquent en effet que certains de leurs patients ayant des calculs de la vésicule biliaire et des troubles digestifs, voient leurs calculs disparaître « spontanément ». L’interrogatoire révèle qu’ils ingèrent l’Urso commercialisé par Tokyo Tanabe.
Makino démontre clairement en 1975 que l’UDCA effectivement est capable de dissoudre les calculs de cholestérol sans effet secondaire notable. Les études biologiques effectuées en grande partie par Kenichi Kitani montre que l’acide ursodésoxycholique a des propriétés hépatoprotectrices dans divers modèles expérimentaux.
En 1980, le groupe de Serge Erlinger montre que l’UDCA induit une hypercholérèse chez le rat et augmente le transport du bicarbonate dans la bile. De 1974 à 1978, alors que je suis chef de clinique à l’hôpital Beaujon, Serge Erlinger me confie des travaux sur le transport des acides biliaires et ses effets sur l’élimination des lipides biliaires. Je suis alors convaincu de la nature précise de la fonction biliaire et des propriétés tout à fait particulières de l’UDCA.
En 1987, je rapporte les effets de l’UDCA dans la cirrhose biliaire primitive après avoir émis l’hypothèse qu’une partie des lésions hépatiques au cours des maladies cholestatiques pourrait être due à la conservation et à l’accumulation anormale des acides biliaires endogènes dans la circulation entérohépatique et dans le foie, phénomène qui pourrait être réversé en modifiant la composition de la bile en acide biliaire et en faisant de l’UDCA l’acide biliaire principal de l’homme.
Les résultats sont confirmés par toute une série d’études en particulier au Japon où un essai contrôlé initié par le Ministère de la Santé est mené de 1987 à 1989 et publié en 1990.Depuis cette date, environ 2400 travaux scientifiques ont été publiés sur les effets cliniques ou biologiques de l’UDCA. En 1990, nous montrons de façon surprenante que les acides biliaires et l’UDCA ont des propriétés immunomodulatrices et en particulier modulent l’expression des antigènes d’histocompatibilité de classe 1 et de classe 2 au niveau des hépatocytes.
Ces travaux seront poursuivis avec Y. Calmus et seront relayés par d’autres équipes, montrant que les acides biliaires se comportent comme des stéroïdes avec un effet direct sur la machinerie transcriptionnelle. Il est ainsi démontré que l’UDCA active les récepteurs aux glucocorticoides et modulent les gènes de la réponse inflammatoire, production d’interleukine, de No et plus récemment de Cox 2 et de NFKappaB. Ces travaux sont critiqués car il paraît inimaginable que les acides biliaires puissent, du fait de leur structure, aller dans le noyau pour modifier l’activation des gènes.

De la clinique à la recherche fondamentale

En 1999, trois groupes de chercheurs américains montrent queles acides biliaires se lient à un récepteur de la famille des récepteurs nucléaires dits orphelins, FXR. Il s’agit d’une protéine dont la partie C terminale comprend un domaine de liaison aux acides biliaires et une autre partie N terminale capable de se fixer dans les régions flanquantes 5′ de divers gènes. En l’absence d’acides bilaires, ces récepteurs sont associés à desco-répresseurs maintenant le gène dans un état d’inactivation. Une fois la liaison réalisée avec le ligand, le récepteur subit des modifications conformationnelles avec relargage du co-répresseur puis liaison à une protéine co-activatrice permettant l’interactionavec la machinerie transcriptionnelle du gène cible. Les gènes régulés par cette protéine sont les gènes contrôlant les transports d’acides biliaires dans l’intestin, dans les hépatocytes et dans les canaux biliaires.
D’autres récepteurs orphelins vont se montrer activés ou desactivés par les acides biliaires en particulier PXR dont l’activation contrôle outre les protéines impliquées dans les transports mais également dans le métabolisme des médicaments et des acides biliaireseux-mêmes et plus généralement des stéroïdes.
Enfin, en 2003, il est montré qu’il existe également des récepteurs couplés aux protéines G à la surface des monocytes et des macrophages pouvant expliquer les effets des acides biliaires et de l’UDCA sur le système immunitaire.

De la recherche fondamentale à la clinique

Parallèlement à ces recherches fondamentales, les recherches physiopathologiques de biologie cellulaire montrent que l’UDCA possède des propriétés anti-inflammatoires non seulement au niveau du foie mais également au niveau du tube digestif et au niveau du cerveau (les acides biliaires passent la barrière hématoméningée).
Toutes ces propriétés déconcertantes expliquent les applications thérapeutiques inattendues de l’UDCA dans des situations aussi diverses que le purpura thrombocytopénique idiopathique,la carcinogénèse colique et biliaire et plus généralement les maladies inflammatoires dégénératives.
Il est amusant de constater que la bile d’ours était réputée pour augmenter la virilité des samouraïs du Japon féodal. Un article récent montre que l’UDCA est capable d’inhiber l’apoptose des spermatogonies induite par toute une série de toxiques ou par le vieillissement.

Remerciements

Je tiens à remercier tous mes collaborateurs, en particulier le Professeur Yvon Calmus, Philippe Podevin, Olivier Rosmorduc de m’avoir permis de poursuivre les recherches dans le domaine des acides biliaires. Je remercie mes collaborateurs directs : RE Poupon, Olivier Chazouillères, mes correspondants qui m’ont permis de voir et de traiter un grand nombre de maladies biliaires de l’adulte. Je remercie également la firme Tokyo Tanabe pour ses invitations à visiter le Japon et à rencontrer les principaux acteurs de cette incroyable histoire de l’Urso, en particulier les Professeurs Kenichi Kitani, Izao Makino, Hirotoshi Tanaka et Fumi Sugata.

la cirrhose biliaire primitive en bref

résumé fait par Madame Angela Leburgue, présidente d’albi et contrôlé

par le Professeur Raoul Poupon

Hopital Saint Antoine – Paris

La cirrhose biliaire primitive (CBP, PBC en anglais) est une maladie inflammatoire chronique du foie. Sa progression dépend de plusieurs facteurs et de varie de personne à personne. Pour cela, il n’est pas rare que son pronostic soit difficile à faire surtout lors du diagnostic.La maladie est considérée comme une maladie rare car sa prévalence dans la population totale est estimée entre 150 et 300 cas/million d’habitants. Cependant, si on considère que cette maladie féminine touche les femmes essentiellement à partir de 40 ans et si l’on se réfère à cette population, la prévalence de la maladie est estimée à 1500/million d’habitants soit 1,5 cas/1000. L’origine exacte de la maladie n’est pas déterminée à ce jour. Les chercheurs travaillent sur plusieurs pistes, qui seules ou combinées, peuvent favoriser le déclenchement de la CBP. Cependant la CBP est une maladie auto-immune, où les cellules (lymphocytes) commencent par attaquer, par erreur, des canaux biliaires en atteignant le foie en ultime étape. Souvent ce travail autodestructif peut être arrêté avec l’aide de médicaments (acide ursodésoxycholique). Malheureusement à ce jour il n’y a pas encore de traitement curatif donc la prise de médicaments doit être faite à vie.La maladie est caractérisée par une destruction des canaux biliaires qui ont pour fonction établir un circuit de distribution de bile dans le foie et par la suite favoriser son élimination dans l’intestin grèlle. Dans les phases plus avancées de la maladie cette fonction est de plus en plus perturbée jusqu’à l’arrivée d’une cirrhose avec la destruction du foie.La fonction de la bile est de favoriser la digestion et absorption des graisses alimentaires, agissant comme un détergent les rendant solubles par l’organisme. La bile rend également possible l’élimination des métabolites toxiques, du cholestérol et des déchets lipidiques.Le nom cirrhose biliaire primitive a été adopté lorsque la maladie n’était diagnostiquée que dans les phases les plus avancées quand la cirrhose était déjà établie.Touchant majoritairement des femmes, environ 9 femmes sur 10 malades, et plutôt des personnes âgées de 30 à 60 ans, la cirrhose biliaire primitive est une maladie rare.

Les symptomes de la cbp

Les symptômes principaux peuvent être :

• Fatigue
• Démangeaisons parfois intenses
• Douleurs dans les articulations
• Sécheresse des muqueuses

Ces symptômes peuvent être pris pour du stress, retardant d’autant le diagnostic de la maladie. Parfois c’est au cours d’un bilan de santé que l’augmentation des transaminases (AST et ALT) de glutamyl transpeptidase (GGT) ou d’alcaline phosphatase (AP). C’est alors qu’une recherche des anticorps antimitochondries (AMA) dans le sérum est entreprise au cours d’examens complémentaires. Une biopsie du foie est éventuellement entreprise pour confirmer et préciser le diagnostic.

Le traitement

Un traitement est alors entrepris, en fonction du stade d’évolution de la maladie et d’éventuelles maladies associées, un cas fréquent lors d’une pbc. Le traitement comporte en général de l’acide ursodésoxycholique, et peut évoluer dans le temps. Grâce à un traitement adapté, on assiste fréquemment à une stabilisation.

juin 2004 – AL