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« Courbes de Survie », est-ce une mort annoncée ? :

Les « courbes de survie » sont des outils utilisés par les démographes, mais aussi par les chercheurs en médecine pour évaluer des thérapies différentes.
Cette appellation « courbes de survie » est une terminologie qui par définition fait référence à la mort. Cette dénomination n’est pas trop anxiogène lorsqu’il s’agit d’études démographiques générales, car par nature la discipline démographique traite des questions de naissances et de décès. Et chacun sait que la vie n’est pas éternelle.
Il n’en est pas du tout de même lorsque des « courbes de survie » sont employées en médecine pour commenter à des malades des études scientifiques sur la pathologie qui les concernent directement. La dénomination employée crée immédiatement une anxiété par rapport non plus à une mort anonyme et banale qui concerne tout le monde en général, mais à une mort qui risque de les toucher personnellement compte tenu de leur pathologie.
C’est pourquoi il est important de comprendre, démystifier, et donner confiance aux malades pouvant être traumatisés par des propos utilisant ces fameuses courbes et pouvant être mal interprétés.
Il faut d’abord comprendre quelques notions de statistiques utilisant parfois un vocabulaire pouvant prêter à des confusions, comprendre à quoi servent les « courbes de survie » médicales et ce qu’elles ne sont pas ! Nous verrons ensuite comment interpréter différentes études médicales du point de vue du patient et conclure.

Quelques notions d’analyse démographique :

Considérons pour cela les chiffres officiels de l’Institut National d’Etudes Démographiques (INED) pour la France métropolitaine durant la période d’observation 2011-2013.
L’ « espérance de vie » à la naissance y est de 81,51 ans, mais l’ « espérance  de vie » à 40 ans y est de 42, 82ans. Pourquoi cette différence ? Intuitivement il est facile de comprendre que si une personne a « survécu » déjà 40 ans, l’ « espérance de vie » à 40 ans étant de 42,82 ans la somme 40+42,82 est supérieure à 81,51, parce que justement des personnes faisant partie de la population initiale sont décédées avant 40 ans. De même on peut faire le même raisonnement avec l’ « espérance de vie » à 80 ans qui est de 9,83 ans.
En fait l’ « espérance de vie » à un âge donné est une notion mathématique appelée « espérance mathématique » ou « moyenne » d’âge de décès, pondérée par le nombre de décès à un âge donné.

Les démographes utilisent aussi la notion de « médiane de survie ».
C’est là aussi une notion mathématique, qui détermine le nombre d’années à partir de l’âge de référence pendant lesquelles 50% de l’effectif vivant lors de l’âge de référence est décédé. Ainsi la « médiane de survie » à la naissance, selon l’étude de l’INED, est d’environ 86 ans. Mais la médiane de survie à 80 ans est d’environ 8 ans.

On peut donc observer qu’il y a une différence entre les valeurs de la « médiane » et la « moyenne » ou « espérance » mathématique.
On constate également que plus les âges de référence sont petits plus les valeurs de l’ «espérance» de survie » et de la « médiane de survie » sont grandes.

« Espérance » mathématique, « espérance » individuelle, « espoir » :

Souvent, dans l’esprit du public, il y a une assimilation de ces notions d’ « espérance de vie »  statistique ou de « médiane de survie » avec  l’ « espérance de vie » que tout un chacun formule pour son propre cas personnel.

Or l’ «espérance de vie» personnelle n’a rien à voir avec ces notions statistiques globales car si tant est qu’elle existerait , elle dépendrait individuellement du patrimoine génétique de chacun, de son état de santé, son mode de vie, de son exposition à des risques mortels ou non, etc..
Nul n’est donc en mesure de calculer « scientifiquement » cette « espérance de vie individuelle » qui serait par définition multifactorielle.
Mais chacun aura aussi tendance à transposer ces notions de statistiques démographiques avec une notion d’ «ESPOIR» de vie qui est une notion vague et complètement subjective, relevant de la psychologie de chacun.

Les Courbes de survies médicales

Pour les « courbes de survie » à destination médicale, les outils méthodologiques mathématiques utilisés sont la méthode de Kaplan-Meier, la méthode actuarielle, et pour comparer des « courbes de survie » entre elles, le test de Log Rank.
Notre propos n’est pas d’entrer plus avant dans ces outils mathématiques, mais si nous les citons, c’est qu’il faut savoir que ce sont des outils mathématiques rigoureux et qu’il faut bien les connaître pour savoir interpréter scientifiquement leurs résultats !
Ils sont des outils indispensables à la médecine pour comprendre l’efficacité des traitements, pour comparer les traitements entre eux, des traitements versus placebo ou versus absence de traitement….
1ère Remarque importante : dans les courbes de survie, il n’est pas possible ni bien sûr souhaitable ( !) d’attendre le décès réel ou « laisser mourir » les populations étudiées. Pour pallier cette difficulté, des techniques d’analyse de survie ont été développées. Elles n’apportent cependant qu’une réponse indirecte et partielle à la question posée, celle de la détermination de l’effet d’un traitement sur la durée moyenne de survie.
2ème Remarque importante : les courbes de survie médicales ont comme objectif fondamental de comparer l’efficacité d’un ou plusieurs médicaments entre eux et/ou par rapport à un placebo ou une absence de traitement ; elles sont étudiées sur des malades en nombre limité qui n’est pas représentatif de la totalité des malades. Elles n’ont donc pas un objectif d’exhaustivité représentative de la totalité de population malade ni ne peuvent fournir une valeur prédictive de vie ou de mort pour chaque patient de la maladie concernée !

Les Courbes de survies médicales dans le cas de la Cholangite Sclérosante Primitive

Venons-en maintenant aux courbes de survie concernant la Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) et évoquées dans l’article présent dans notre site écrit par le Pr. Olivier Chazouillères ou celles commentées dans des réunions et congrès ou d’autres sites médicaux.
Une des deux études date de 2002 ; la plus ancienne date elle des années 1990 : la médiane de la courbe de survie est de 9 à 12 ans pour cette dernière, alors que l’étude plus récente indique une médiane de la courbe de survie s’élevant à 18 ans.
Enfin une étude, non relatée dans cet article, datant de 2013, et faite aux Pays Bas, donne une valeur de la médiane de survie à 21, 3ans.

Pour les 3 études, il s’agit de compter le nombre de personnes atteintes de CSP toujours en vie, année après année, sans que le patient ait subi de transplantation hépatique ni de traitement, le point de départ étant la date du diagnostic.
Il faut préciser que les décès des personnes de ces études s’entendent toute causes confondues (en tenant compte de la remarque ci- dessus sur la notion de « décès » dans les courbes de survie médicales).

Il faut d’abord rappeler que la CSP est une maladie dont la découverte est récente et qu’elle est très rare : sa prévalence serait comprise en France entre 4000 et 5000 personnes.
Son origine est inconnue, sa rareté et les recherches peu nombreuses la concernant font qu’elle est très mal connue même des meilleurs spécialistes mondiaux, et donc a fortiori des gastroentérologues un peu moins familiers de cette maladie.
Par ailleurs, la CSP n’a pas connu de traitement avant les années 1990, la France étant parmi les pionnières de son traitement de base, l’acide ursodésoxycholique. Ce traitement, d’abord utilisé pour la CBP, maladie « cousine » de la CSP, à partir des travaux initialisés par le Professeur Raoul Poupon et son équipe en 1987, a été ensuite appliquée par analogie à la CSP.
Autre considération importante : la transplantation hépatique est une opération chirurgicale elle aussi récente : la première transplantation en France a eu lieu en 1968, et depuis a été pratiquée progressivement avec un taux de réussite croissant dans de plus en plus d’établissements hospitaliers. Aujourd’hui c‘est une opération certes sérieuse mais qui s’est banalisée ; elle est d’une grande sureté, et est pratiquée avec une grande compétence par différentes équipes françaises.
Mais dans les années 1980-1990 cela n’était pas encore le cas, et auparavant, cela relevait presque de l’exploit.

Quelle signification pour le patient ?

Comment donc interpréter non du point de vue des chercheurs mais du point de vue du patient ces trois études en fonction d’une part des notions de statistiques démographiques évoquées ci-dessus, de l’historique concernant la CSP dont nous pouvons disposer et de la situation d’aujourd’hui ?

Il n’est point besoin ni d’être médecin ni mathématicien pour se demander pourquoi trois études faites à des périodes différentes sur la même maladie avec les mêmes outils mathématiques donnent des résultats aussi différents : la médiane de survie donnée par l’étude la plus récente est le double de la plus ancienne ! Si les mathématiques ne sont pas en cause, comment peut-on tenter d´expliquer ces différences de résultats pouvant différer de 100%? Cela ne peut être expliqué par l’amélioration des thérapeutiques: en effet aucun traitement nouveau n’est apparu depuis 30 ans.

Les explications les plus convaincantes s’appuieront sur les deux remarques faites ci- dessus sur les courbes de survie médicales.

Concernant la courbe de survie médicale des années 1990, il est probable qu’une bonne partie de la population des malades étudiée avait été diagnostiquée près de 20 ans auparavant (les années 1970-1980), à une époque où la méconnaissance de la maladie était telle que l’âge moyen du diagnostic devait être bien supérieur à celui de la deuxième étude plus récente et à plus forte raison encore bien plus supérieur à celui de la 3ème étude et à celui d’aujourd’hui.

Par ailleurs, plus les études sont anciennes, plus les populations de malades observées devaient présenter en moyenne des formes plus sévères de la maladie compte-tenu de diagnostics faits alors que la maladie était plus avancée qu´aujourd´hui ; il est donc très probable que des cas plus sévères sont « sur-représentés » dans les études anciennes.

Ces deux facteurs pourraient être à notre avis les explications les plus crédibles de la différence de valeur de la médiane passant de 12 à 18 ans puis à 21,3 selon les trois études.
Il pourrait y avoir aussi des biais méthodologiques que seuls les médecins et scientifiques spécialistes pourraient éventuellement évoquer, mais que nous ignorons.

Nous ne connaissons pas l’âge moyen de la population étudiée dans la toute dernière étude ni la sévérité des malades dans cette étude (de même dans les autres d’ailleurs). Supposons l´âge moyen du diagnostic à 45 ans ; le résultat de l’étude la plus récente dirait donc que toutes causes confondus 50% de la population serait décédée sans transplantation et sans traitement 21,3 ans après, soit en moyenne à 66/67 ans. Mais cela voudrait dire AUSSI que 50% serait toujours en vie !
Par ailleurs cet âge de 45 ans serait une moyenne, alors qu’il y a des personnes diagnostiquées à tout âge. Il y a donc tous les cas de figures mélangés, des cas sévères diagnostiqués tardivement avec des complications possibles : il suffirait alors dans la population étudiée de quelques cas très graves ou de jeunes enfants avec une CSP foudroyante pour que statistiquement la valeur de la médiane puisse changer !

Ceci étant dit, en fonction de l’étude de 2013, faudrait-il en déduire pour quelqu’un diagnostiqué de CSP de nos jours que, sans traitement, il aurait une probabilité de survie de 50% au-delà de 21,3 ans après le diagnostic ?

NON !
Car cela reviendrait comme expliqué dans le premier paragraphe à attribuer à son « espérance » de pronostic personnel une « espérance »  de survie n’ayant qu’une valeur statistique et calculée à des fins de recherches médicales sur une population limitée ; et, nous l’avons vu, les populations de ces études ne sont en rien représentatives de la totalité des malades : elles comptent des personnes de tous âges, à des formes différentes de la maladie, à des stades plus ou moins sévères, et sur une longue période, avec pour certaines personnes des données datant de plus de 20 ans d’âge.

Tout ce qui précède démontre ainsi que le doublement de la valeur de la médiane entre les études anciennes et les plus récentes s’explique par tous ces éléments qui varient fortement dans les différentes études et qui introduisent des biais importants.

Et tout simplement, il est aussi rappelé qu’un patient ne doit pas extrapoler des données statistiques à son cas personnel.

Conclusion

Le patient cherche non pas à faire des recherches thérapeutiques, mais à savoir quel est son pronostic pour son cas à lui, si sa qualité de vie est menacée, et au pire, si sa durée de vie même est menacée.
Le patient dispose via l’association albi d’informations factuelles observées à partir de notre fichier d’adhérents. Nous avons déploré depuis 14 ans des décès d’adhérents atteints de Cholangite Sclérosante Primitive, mais à part le père d’un de nos adhérents dont nous savons qu’il est décédé de cette maladie, nous n’avons pas enregistré de décès dont la cause était directement la CSP. Trois adhérents sont par contre décédés d’un cancer hépatique, considéré comme complication possible de la CSP. 
Notre fichier d’adhérents montre que 45 adhérents ont été diagnostiqués de CSP il y a 15 ans ou plus. Leurs âges s’échelonnent de 19 à 85 ans, 5 sont transplantés. 9 ont eu un diagnostic à une date antérieure ou égale à 20 ans ayant des âges compris entre 51 et 85 ans ; 4 sont transplantés, 5 ne le sont pas. Notre doyen de la CSP a 85 ans, est transplanté et son diagnostic remonte à 41 ans !!
Ces données ont l’avantage d’être concrètes, factuelles et ACTUELLES et sont d’un intérêt plus fiable pour le malade qui cherche à «se comparer» avec des malades d’aujourd’hui que des études thérapeutiques ayant pu commencer 20 ans auparavant.
Mais là encore ce ne sont que quelques indications qui ne sont pas en mesure de fournir une valeur pronostique pour le patient.
Comme le rapporte les spécialistes, aujourd’hui, les diagnostics sont plus précoces (moyenne d’âge de diagnostic 40 ans); ils sont faits à des stades moins avancés de la maladie; la médecine a évolué, des traitements existent même s’ils ne sont pas parfaits, ce qui n’était pas le cas il y a un peu plus de 20 ans, et la transplantation est un recours finalement peu fréquent que peu de malades connaîtront.
D’après les statistiques officielles, sur 1280 transplantations hépatiques pratiquées en France en 2014, 37 l’ont été pour des patients atteints de Cholangite Sclérosante Primitive.
En France aujourd’hui, le risque de mourir de CSP, s’il n’est pas nul car le risque zéro n’existe pas, pour personne, est faible. Et dans l’avenir, l’amélioration des diagnostics et des traitements bénéficieront à tous les malades.

Il faut donc pour le patient qu’il ait une relation de confiance en son hépatologue qui seul a les données personnelles le concernant, lui permettant de le traiter le mieux possible, suivre l’évolution de sa santé, et lui donner les éléments pronostics qui le concerne.

D Leburgue
Secrétaire d’albi