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Le protocole de soins de la Cholangite Biliaire Primitive

Selon les directives et de la Haute Autorité de Santé (HAS), une équipe d’experts de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) a rédigé le Protocole National Des Soins (PNDS) concernant cette maladie rare.

Il comporte 3 parties :

1 • le Protocole National Des Soins pour la CBP proprement dit: ce document est à destination de tous les médecins, hépatologues et gastroentérologues appelés à traiter la Cholangite Biliaire Primitive de leurs patients. Il renferme l’état de l’art concernant la manière de traiter cette maladie et soigner les malades qui en sont atteints.

2 • En complément de ce document, l’HAS a publié également ce qu’elle appelle l’Argumentaire du PNDS pour la CBP. Il s’agit d’un outil également à destination des spécialistes, hépatologues et gastroentérologues, sous forme de tableaux de synthèse des principales études relatives à la CBP qui ont servi à la rédaction du texte du PNDS.

3 • Enfin, une synthèse du PNDS  à destination du médecin généraliste permet au médecin traitant du patient atteint de CBP d’être informé des principales caractéristiques de la maladie de son patient auxquelles il doit être attentif.

albi, en sa qualité d’association de patients agréée pour la représentation des usagers dans les instances hospitalières et de santé publique, a été associé à l’élaboration de ce protocole.

Ces trois documents sont téléchargeables en PDF en suivant les liens ci-dessus. Ce sont, par nature, des documents techniques volumineux conçus pour une lecture par des spécialistes.

Le PNDS relatif à la Cholangite Sclérosante Primitive comporte des encadrés de synthèse facilitant sa lecture. Nous vous en proposons ici un résumé… une synthèse de la synthèse, en quelque sorte !

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Introduction

  • La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie inflammatoire chronique des canaux biliaires intra-hépatiques.
  • Elle est caractérisée biologiquement par une cholestase chronique associée à la présence d’auto-anticorps spécifiques et histologiquement par des lésions de cholangite destructrice non suppurée.
  • En l’absence de traitement, elle peut évoluer vers une cirrhose, une hypertension portale et une insuffisance hépatique.
  • Son diagnostic, sa stadification et son suivi reposent en très grande partie sur des examens non ou peu invasifs (analyses sanguines, échographie, élastométrie).

Diagnostic

Contexte et examen clinique

  • La maladie est exceptionnellement révélée avant l’âge de 30 ans.
  • Neuf patients sur 10 sont des femmes.
  • Les principaux symptômes sont l’asthénie (fatigue, symptôme le plus fréquent) et le prurit (démangeaisons).
  • Les symptômes sont absents dans la moitié des cas au moment du diagnostic.
  • Le prurit est le symptôme le plus caractéristique de la maladie mais est absent dans près de la moitié des cas au moment du diagnostic.

Examens biochimiques

  • Sur le plan biologique, la CBP est typiquement caractérisée par une augmentation chronique et concomitante des PAL et de la GGT.
  • L’augmentation des IgM est également fréquente.
  • Une augmentation anormalement élevée des transaminases (> 5N) et des IgG (> 20 g/l) doitfaire suspecter une hépatite auto-immune associée (syndrome de chevauchement).

Examens radiologiques

  • L’échographie hépatique doit être systématiquement réalisée pour le diagnostic différentiel de la CBP (recherche d’autres causes de cholestase).

Examens sérologiques

  • La recherche d’auto-anticorps spécifiques de la CBP (surtout AAM, mais aussi AAN spécifiques de type anti-gp210 ou anti-sp100) joue un rôle essentiel dans le diagnostic positif de la maladie.
  • Dans le cadre du bilan d’une cholestase chronique intra-hépatique, leur spécificité pour la CBP est telle que leur positivité (au moins l’un d’entre eux) permet de porter un diagnostic de certitudesans recourir à la biopsie du foie.
  • La détection d’anticorps anti-actine ou d’anticorps anti-ADN double-brin au cours d’une CBPdoit faire suspecter l’existence d’un syndrome de chevauchement avec une hépatite auto-immune.

Examens invasifs

  • L’examen histologique du foie n’est plus recommandé à titre systématique pour le diagnostic deCBP. Il s’agit d’un examen invasif dont la performance diagnostique est incomplète. Il doit être proposé en cas de marqueurs sérologiques négatifs, de présentation biologique inhabituelle, de suspicion d’hépatite auto-immune (syndrome de chevauchement) ou de toute autre comorbidité hépatique suspectée. La lésion caractéristique est la cholangite destructrice non-suppurée, granulomateuse ou lymphocytaire, qui n’est visible que dans 30 à 50% des cas sur une biopsie percutanée

Diagnostic de gravité

  • Un début précoce de la maladie (âge < 45 ans) est associé à une maladie plus sévère et symptomatique.
  • Si l’asthénie n’a pas de valeur pronostique, l’intensité du prurit témoigne de la sévérité de la maladie et doit être quantifiée au minimum par EVA.
  • Une bilirubinémie élevée (> 17 μmol/l) à prédominance conjuguée, une albuminémie basse (< 35 g/l) ou une numération plaquettaire basse (< 150000 /mm3) au moment du diagnostic permettent de classer le patient dans un stade avancé (cirrhose ou fibrose sévère) de la maladie.
  • Le titre des AAM n’est pas lié au stade ou à la gravité de la maladie.
  • Les anticorps anti-gp210 et anti-sp100 sont en revanche plus fréquemment observés aux stades avancés de la maladie.
  • Une dysmorphie hépatique et/ou des signes d’HTP en échographie au moment du diagnostic permettent de classer le patient dans un stade avancé (cirrhose ou fibrose sévère) de la maladie.
  • L’élastométrie impulsionnelle est recommandée pour l’évaluation de la gravité initiale de la maladie et doit remplacer la biopsie hépatique pour l’évaluation du stade à chaque fois que cela est possible.
  • Si les critères de fiabilité sont respectés, une mesure > 9,6 KPa permet de classer le patient dans un stade avancé de la maladie et une mesure > 16,9 kPa permet de porter un diagnostic de cirrhose.
  • La biopsie du foie pour l’évaluation initiale de la maladie n’est recommandée qu’en cas d’échec, de non fiabilité ou de discordances répétées du résultat de l’élastométrie hépatique.
  • Des varices œsophagiennes ou gastriques cliniquement significatives doivent être recherchées par endoscopie digestive haute si la numération plaquettaire est < 150000/mm3 ou l’élastométrie > 20 kPa.

Traitement

Traitement pharmacologique de 1ère intention

  • L’AUDC (Acide Urso-désoxycholique) est le traitement de première intention de la CBP et doit être débuté dès le diagnostic établi, y compris en l’absence de signe de sévérité.
  • La posologie doit être comprise entre 13 et 15 mg/Kg et le traitement doit être administré en une ou deux prises par jour.
  • La diminution des paramètres biochimiques à court terme (en particulier des PAL et de la bilirubine) est un critère très robuste d’amélioration de la survie sans transplantation à long terme.
  • L’efficacité du traitement doit être évaluée par le dosage de ces paramètres après un an de traitement.
  • La réponse satisfaisante au traitement peut être définie par les critères de Paris-2 (PAL <1,5N, ASAT <1,5N, bilirubine normale) qui sont simples et validés.
  • L’obtention d’une réponse satisfaisante chez les patients sans fibrose sévère initiale est associée à une espérance de vie similaire à celle de la population générale.
  • La réponse idéale au traitement est définie par la stricte normalisation des PAL et de la bilirubine.
  • L’obtention d’une réponse idéale est associée à un bénéfice de survie supplémentaire chez les patients ayant une fibrose sévère initiale.
  • Lorsque les critères de réponse ne sont pas atteints, un facteur explicatif doit être recherché (défaut d’observance, sous dosage, syndrome de chevauchement).
  • L’AUDC est un traitement bien toléré. La diarrhée et le prurit sont les principaux effets secondaires et peuvent parfois nécessiter une réduction de posologie.
  • Un bénéfice de survie persiste même si les critères de réponse ne sont pas atteints. L’AUDC doit donc être poursuivi en combinaison si un traitement de deuxième ligne est envisagé.

Traitement pharmacologique de 2ème intention

  • Les traitements de 2ème intention de la CBP sont l’acide obéticholique et le bézafibrate.
  • Leur indication repose sur la mise en évidence d’une réponse biologique insuffisante à l’AUDC.
  • Ils doivent être administrés en association à (et non en remplacement de) l’AUDC.
  • L’acide obéticholique a une AMM dans cette indication.
  • Il n’y a pas d’essai comparatif actuellement disponible entre l’acide obéticholique et le
    bézafibrate.
  • Ces traitements n’ont pas fait la preuve tangible de leur efficacité sur la survie, mais les
    données de cohorte historique accumulées depuis 2000 indiquent que le traitement par bézafibrate est très probablement associé à une diminution de la mortalité et du recours à la TH.
  • Le budésonide n’est pas reconnu comme un traitement de 2ème ligne de la CBP au même titre que l’acide obéticholique ou le bézafibrate. Toutefois, il peut être efficace chez certains patients bien sélectionnés, en particulier ceux ayant des signes en faveur d’une forme hépatitique de la maladie (avec ou sans syndrome de chevauchement).

Transplantation hépatique

  • Historiquement, la TH est le premier traitement à avoir montré un effet bénéfique sur la survie au cours de la CBP [84]. Elle reste le traitement de référence des formes sévères et tardives de la maladie lorsque les traitements médicaux sont en échec et que le pronostic vital est mis en jeu.
  • La CBP ne représente que 1% à 3% des indications de TH en France, soit environ 15 à 40 greffes par an.

Traitement des symptômes

Le prurit

  • Le prurit est un symptôme fréquent de la CBP qui doit être systématiquement recherché et évalué (au minimum par score visuel analogique).L’AUDC n’a pas d’effet bénéfique démontré sur le prurit mais cet effet est probable. Il convient donc de réévaluer le prurit au bout de 3 à 6 mois d’AUDC avant d’envisager un traitement spécifique.
  • Le bézafibrate, étant donné ses effets bénéfiques à la fois sur le symptôme et la maladie, s’impose comme le traitement de 1ère intention du prurit de la CBP.
  • La rifampicine doit être utilisée en 2ème intention si le prurit persiste sous bézafibrate.
  • Les autres traitements (naltrexone, sertraline, gabapentine, prégabaline, photothérapie) peuvent être proposés en 3ème intention si le prurit persiste. Leur choix sera dicté par
    l’expérience personnelle de l’hépatologue.

Fatigue

  • La fatigue est un symptôme fréquent de la CBP très largement sous-évalué et indépendant de la gravité de l’atteinte hépatique.
  • Des comorbidités pouvant l’expliquer (anémie, hypothyroïdie, troubles du sommeil) doivent être systématiquement recherchées et éliminées.
  • Aucun traitement de fond de la CBP n’a fait preuve d’efficacité sur la fatigue.
  • La prise en charge des patients pour ce symptôme doit être globale et structurée (éducation
    thérapeutique).

Syndrome sec

  • Un syndrome sec doit être systématiquement recherché au cours de la CBP.
  • Une prise en charge spécialisée est parfois nécessaire.

Ostéoporose

  • La recherche d’une ostéoporose/ostéopénie doit faire partie du bilan initial de toute CBP.
  • Quel que soit le statut osseux, une supplémentation en vitamine D par voie orale est largement préconisée, notamment chez les patients cirrhotiques ou ayant une forme avancée de la maladie.
  • En cas d’ostéoporose, un traitement par biphosphonates et/ou un traitement hormonal substitutif (chez la femme ménopausée) est indiqué.
  • En cas de varices œsophagiennes, les biphosphonates doivent être administrés par voie intraveineuse.

Cholesterol

  • L’hypercholestérolémie au cours de la CBP n’est pas associée à un surrisque de complication cardio-vasculaire.
  • Elle ne nécessite un traitement spécifique qu’en cas de facteurs de risques cardio-vasculaires associés.
  • Dans cette situation, les fibrates pourraient être privilégiés, en particulier en cas de réponse biologique non optimale à l’AUDC.
  • Les statines ne sont pas contre-indiquées au cours de la CBP.
  • Les statines augmentent le risque de toxicité musculaire des fibrates.

Hypertension portale

  • L’HTP est un facteur de mauvais pronostic de la CBP. Le dépistage et la prise en charge des varices œsophagiennes ou gastriques au cours de la CBP sont identiques à ceux des autres maladies chroniques du foie.

Maladies auto-immunes associées

  • Les maladies auto-immunes associées à la CBP sont fréquentes et nécessitent idéalement une prise en charge pluridisciplinaire.

Éducation thérapeutique

  • L’éducation thérapeutique (ET) vise à permettre au patient d’acquérir les compétences dont il a besoin pour gérer au mieux le vécu et la prise en charge de sa maladie. Il s’agit d’une démarche de sensibilisation, d’information et d’apprentissage portant sur la pathologie et ses conséquences, sur les traitements et les éventuels effets indésirables.

Recours aux associations de patients

  • Il est important d’informer les patients de l’existence des associations de patients (annexe 1) dès l’annonce du diagnostic. Toutefois, la décision de rentrer en relation avec une association reste le choix du patient.
  • Ces associations sont des partenaires importants des centres de référence et de compétence et jouent un rôle non négligeable dans le parcours de santé du patient.
  • Elles contribuent à l’accompagnement des malades et de leurs familles, favorisent la création de lien entre les personnes malades et/ou leur famille, apportent un soutien et une aide morale et contribuent à l’amélioration des soins sur le territoire et à la recherche médicale en soutenant et en participant au financement d’études.

Surveillance

  • Tout patient atteint de CBP doit bénéficier d’un suivi clinique adapté à l’évolutivité de sa maladie. Les symptômes, en particulier le prurit, doivent être réévalués et si possible semi-quantifiés (EVA) à chaque consultation. L’ictère et les signes cliniques de cirrhose ou d’hypertension portale doivent être également recherchés.
  • La réponse biologique à l’AUDC doit être évaluée chez tout patient atteint de CBP après 12 mois de traitement. Les principaux paramètres à considérer sont la bilirubine totale et conjuguée, les PAL et les transaminases. Les critères de Paris-2 permettent d’identifier facilement les patients à risque de progression chez lesquels un traitement complémentaire est à considérer. Le Globe score ou le UK-PBC risk score peuvent être également utilisés. En cas de réponse insuffisante à l’AUDC, il convient, avant toute décision thérapeutique, de vérifier l’observance et la posologie de l’AUDC et d’éliminer un syndrome de chevauchement avec une HAI, une dysthyroidie et une maladie coeliaque.
  • Le suivi des marqueurs sérologiques de la CBP n’a pas d’intérêt clinique démontré.
  • Les patients présentant une dysmorphie hépatique ou des signes d’hypertension portale en échographie doivent être considérés comme à risque de complications et doivent faire l’objet d’une surveillance adaptée. L’échographie élective du foie est justifiée en cas d’apparition de signes cliniques, biologiques ou élastométriques d’hypertension portale ou de toute aggravation inexpliquée de la maladie.
  • L’élastométrie hépatique est un marqueur de substitution de la progression de la CBP. Son utilisation est donc recommandée dans le suivi de la maladie (EASL-ALEH). La progression de l’élastométrie est un facteur prédictif de complications de la CBP. Les patients les plus à risque
    PNDS CBP – CRMR coordonnateur MIVBH – Novembre 2021 42
    de progression de l’élastométrie sont les patients cirrhotiques et les patients mauvais répondeurs à l’AUDC. Chez ces patients, une surveillance annuelle peut être recommandée. Chez les patients non cirrhotiques bon répondeurs une surveillance tous les 2 à 3 ans est probablement suffisante. Le score APRI mesuré après 1 an d’AUDC pourrait également aider à identifier les patients à risque de progression de la maladie.
  • La place de la biopsie du foie dans le suivi de la CBP doit rester limitée au diagnostic d’hépatite auto-immune dans le cadre de la suspicion d’un syndrome de chevauchement ou éventuellement à la caractérisation des lésions histologiques associées à la mauvaise réponse biologique à l’AUDC afin d’orienter le choix du traitement de 2ème ligne. La biopsie peut aussi être proposée lorsque l’élastométrie suggère une évolution fibrosante malgré une réponse biologique au traitement satisfaisante.
  • Le dépistage des signes échographiques et endoscopiques d’hypertension portale doit être réalisé si la numération plaquettaire baisse en dessous de 150000 par mm3 ou si l’élastométrie hépatique augmente au-dessus de 20 kPa.
  • Les patients atteints de CBP ayant des signes de cirrhose, voire de fibrose sévère du foie, doivent bénéficier d’une échographie hépatique tous les 6 mois dans le cadre du dépistage du carcinome hépatocellulaire.
  • L’avis d’un centre de transplantation hépatique doit être requis chez les patients atteints de CBP présentant : 1) une cirrhose décompensée; 2) une insuffisance hépatique caractérisée par un score MELD > 15 ou un ictère permanent avec bilirubinémie > 75 μmol/l; 3) un carcinome hépatocellulaire avec un score AFP ≤ 2. Un prurit sévère réfractaire au traitement médical est une indication plus rare mais validée, qui doit faire l’objet d’une composante expert.
  • Une densitométrie osseuse à la recherche d’une ostéoporose doit être réalisée au moment du diagnostic de CBP puis réévaluée tous les 2 à 4 ans selon le niveau du risque fracturaire. Une carence en vitamine D doit être recherchée et corrigée.
  • Le dosage du cholestérol total, HDL et LDL doit être réalisé au moment du diagnostic de CBP. Son suivi et son traitement doivent être dictés en fonction de l’évaluation du risque cardio- vasculaire.
  • Une hypothyroïdie (TSH), un syndrome sec et un syndrome de Raynaud (interrogatoire) doivent être recherchés systématiquement au moment du diagnostic de CBP. Les sérologies de la polyarthrite rhumatoïde, de la sclérodermie, du lupus, et de la maladie céliaque doivent être réalisées uniquement sur point d’appel clinique.
Rédaction > PhDu, albi, 7/12/21
Sources > PNDS, HAS, MIVB-H, Filfoie