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Acide ursodésoxycholique : la polémique (meta-analyse ou analyse combinée des données individuelles ?)

Goulis J, Leandro G, Burroughs A.

Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis : a meta-analysis
Lancet 1999; 354 :1053-1060

Lindor K, Poupon R, Poupon RE, Heathcote EJ, Therneau T.

Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis
Lancet 2000; 355 :657-658

Les principaux essais contrôlés randomisés contre placebo de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) dans le traitement de la CBP ont été publiés il y a une dizaine d’années. Aucun de ces essais n’était en mesure, du fait de leur taille et de leur durée, de tester à eux seuls l’effet de l’AUDC sur la survie. En estimant à 15% la mortalité naturelle attendue à 4 ans selon le modèle de la Mayo Clinic, il a été calculé qu’un nombre de 700 malades était nécessaire pour pouvoir tester avec une marge d’erreur acceptable une différence de mortalité de 50% à 4 ans. En dehors de la difficulté que représente l’inclusion d’un nombre aussi important de malades, cet essai est aujourd’hui difficilement envisageable car les arguments cliniques, biologiques et histologiques en faveur de l’efficacité de l’AUDC sont nombreux.

Une solution a été de rassembler et d’analyser les données individuelles des 548 malades ayant participé aux trois principaux essais (français, canadien et américain). Cette étude combinée (Poupon et al. Gastroenterology 1997) montrait que la survie sans transplantation des malades ayant reçu l’AUDC pendant 4 ans était supérieure à celle des malades ayant d’abord reçu un placebo pendant 2 ans suivis par l’AUDC pendant encore 2 ans. Cependant, ce résultat n’a pas été retrouvé dans d’autres essais prolongés de même type, ni dans celui ayant la plus longue période contrôlée contre placebo (3,4 ans).

Dans une méta-analyse des différents essais publiés, Goulis et al. ont cherché à « clarifier » l’effet de l’AUDC sur la survie. Onze essais contrôlés randomisés contre placebo, comprenant 1272 malades (611 traités par AUDC, 601 par placebo), ont été inclus dans cette méta-analyse. La taille des essais variait de 20 à 222 malades. Leur durée variait de 9 à 64 mois. La dose d’AUDC variait de 7,7 à 15 mg/kg/j. Le pourcentage de cirrhose à l’entrée variait de 20 à 41%. La bilirubinémie moyenne à l’entrée variait de 17 à 36,5 mmol/L. L’information concernant la mortalité et la transplantation hépatique (TH) était disponible dans 8 des 11 essais (1114 malades). La méta-analyse ne retrouvait pas de différence significative entre les groupes AUDC et placebo pour la mortalité globale (odds ratio 1,21; IC95% 0,71-2,04), la mortalité liée la maladie (odds ratio 0,72; IC95% 0,22-2,32), la TH (odds ratio 1,27; IC95% 0,78-2,07), la mortalité ou la TH (odds ratio 1,26; IC95% 0,87-1,82) et l’incidence des complications liées à la maladie (odds ratio 1,11; IC95% 0,64-1,92). En tenant compte des définitions composites des critères de jugement principaux dans ces 8 essais, la méta-analyse retrouvait néanmoins une différence significative en faveur de l’AUDC (odds ratio 1,63; IC95% 1,18-2,25), mais ce résultat, qui n’était retrouvé qu’avec une seule des deux méthodes statistiques utilisées, était interprété par les auteurs comme la conséquence de l’hétérogénéité des critères utilisés. L’analyse de sensibilité qui prenait en compte la dose d’AUDC, la durée des essais, la bilirubinémie à l’entrée et la qualité méthodologiques des essais ne modifiait pas les résultats.

En définitive, les auteurs concluaient à l’absence de preuve d’efficacité de l’AUDC et suggéraient qu’il ne devait plus être considéré comme un traitement de référence de la maladie. Cette étude a fait immédiatement l’objet de critiques de spécialistes américains, français et canadiens.

Lindor et al. soulignent la difficulté d’évaluer l’effet de l’AUDC sur la survie quand la majorité des essais inclus ont une durée inférieure ou égale à 2 ans et qu’un tiers d’entre eux utilisent des posologies d’AUDC connues pour être inefficaces. En outre, la proportion de malades sévèrement atteints varie beaucoup entre les différents essais et il est certain que cette variabilité nuit à la mise en évidence d’un effet du traitement. A cet égard, l’analyse de sensibilité a été faite avec une valeur seuil de bilirubinémie trop faible (26 mmol/L) pour pouvoir discriminer efficacement les malades à haut risque de décès ou de TH sur une période de 2 ans. Il aurait été important d’effectuer cette analyse en ne tenant compte que des malades ayant un stade histologique avancé (stade 3 ou 4) à l’entrée dans l’étude. Par ailleurs, les résultats de Goulis et al. ont été fortement influencés par un seul essai (espagnol), à l’époque non publié, ayant retrouvé une proportion de décès anormalement élevée dans le groupe traité par AUDC. Il faut noter que 16% des malades ayant participé à cet essai l’ont quitté prématurément, dont deux tiers appartenaient au groupe placebo. Enfin, Lindor et al. ont effectué à partir des données résumées par Goulis et al. la méta-analyse des cinq essais dont le suivi a été prolongé au-delà de 2 ans après le « switch » à l’AUDC de tous les malades. Cette méta-analyse montre que le risque de décès ou de TH est significativement plus faible dans le groupe des malades traités d’emblée par AUDC (odds ratio 0,68; IC95% 0,48-0,95).

En conclusion définitive, compte tenu de ses limitations méthodologiques, la méta-analyse de Goulis et al. ne devrait pas remettre en question l’efficacité thérapeutique de l’AUDC, qui a été prouvée par ailleurs par l’analyse combinée des données individuelles des trois principaux essais contrôlés randomisés à la dose de 13-15 mg/kg/j. L’AUDC reste le seul agent pharmacologique approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et l’American Association for the Study of Liver diseases (AASLD) pour le traitement des malades atteints de CBP.