Sélectionner une page

L’AUDC (Acide Urso Désoxycholique) freine la progression de la fibrose hépatique au cours de la CBP

Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R.

The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis
Hepatology 2000; 32 :1196-1199.

L’évaluation de l’effet d’un traitement sur la progression histologique d’une maladie telle que la CBP est difficile pour plusieurs raisons.

La première est due à la relative rareté de la maladie et au faible nombre de malades pouvant être inclus dans les essais.

La seconde est directement liée à l’histoire naturelle de la maladie. Deux ans de suivis en double aveugle ne suffisent pas pour juger d’une différence de progression histologique car l’évolution spontanée de la maladie est plus lente. De plus, cette évolution est variable. Certains malades (une minorité) évoluent rapidement vers une forme histologiquement sévère. D’autres restent longtemps dans un même stade histologique. Les facteurs qui permettent de discriminer ces deux types de malades sont mal connus. Cette variabilité propre à la maladie, couplée à la rareté des malades et au faible nombre de données histologiques exploitables, complique l’interprétation des résultats des essais et la mise en évidence d’un effet thérapeutique potentiel.

Enfin, la troisième raison est liée à la répartition hétérogène des lésions anatomiques dans le foie, un malade pouvant répondre à différents stades histologique selon le siège et la taille du prélèvement biopsique effectué. Cette source d’erreur peut être limitée si l’on regroupe les stades précoces (I et II) et les stades tardifs (III et IV) afin de distinguer deux stades plus aisément identifiables, l’un sans fibrose extensive (stade précoce), l’autre avec fibrose extensive ou cirrhose (stade tardif).

La quasi-totalité des essais contrôlés acide ursodésoxycholique (AUDC) contre placebo ont été menés sur une durée de 2 ans. Aucun d’entre eux n’était donc en mesure de montrer un effet bénéfique de l’AUDC en terme progression histologique. Certains de ces essais ont été prolongés pendant une durée de 2 ans au cours de laquelle tous les malades étaient traités par AUDC. C’était le cas de l’essai multicentrique français. La mise à profit de ces 2 années supplémentaires pour l’analyse des données histologiques était limitée du fait qu’il était méthodologiquement illicite de comparer des malades suivis sous placebo pendant 2 ans à des malades suivis sous AUDC pendant 4 ans.

Un moyen de résoudre ce problème était d’analyser ces données à l’aide d’un modèle de Markov dont l’hypothèse, si elle est vérifiée, permet de s’affranchir du temps absolu. C’est ce qui a été réalisé avec les données de l’essai français. Cette étude a permis d’analyser 162 paires de biopsies hépatiques (50 sous placebo, 112 sous AUDC) chez 110 malades. Le modèle utilisé a permis d’établir les probabilités de transition entre stades histologiques précoces et tardifs sous AUDC et sous placebo. Le modèle rendait compte avec justesse du nombre réel de transitions observées entre stades. Le taux annuel de progression du stade précoce au stade tardif était de 7%(±2) sous AUDC et de 34%(±9) sous placebo (p<0,002). Le taux de régression du stade tardif au stade précoce était proche de zéro sous AUDC et placebo. La probabilité à 4 ans de rester dans un stade précoce était de 76% (IC95% : 58%-88%) sous AUDC et de 29% (IC95% :15%-52%) sous placebo.

En résumé, l’étude de la progression histologique de la CBP (et des traitements susceptibles de l’influencer) est gênée par les contraintes propres à l’histoire naturelle de la maladie et à la faible puissance statistique des essais cliniques. L’utilisation de modèles de progression histologique de type Markovien permet de résoudre cette difficulté. Cette méthodologie a ainsi permis de montrer que l’AUDC diminue de manière significative le taux de progression de la fibrose hépatique au cours de la CBP. Ce résultat a été conforté la même année par les conclusions du plus long essai réalisé jusqu’à présent contre placebo (Parés et al. J Hepatol 2000; 32 :561-566).