CBP et corticoïdes : une question de timing ?

Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G, Dahm HH, Ackermann H, Happ J, Leuschner U.

Oral budesonide and ursodeoxycholic acid treatment of primary biliary cirrhosis : results of a prospective bouble-blind trial.
Gastroenterology 1999; 117 :918-925

Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor K.

Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with suboptimal response to ursodeoxycholic acid
Hepatology 2000; 31 :318-323

La CBP est une maladie inflammatoire présumée autoimmune. Pourtant, les corticoïdes et les immunosuppresseurs sont réputés peu efficaces dans cette indication. Les raisons en sont inconnues.

La divergence de résultats de deux études récemment publiées sur l’intérêt thérapeutique du budésonide au cours de la CBP apportent peut-être un début d’explication. Dans leur essai randomisé en double aveugle, Leuschner et al. ont comparé l’effet de l’association budésonide plus AUDC à l’AUDC seul sur une période de deux ans. Les malades étaient naïfs de tout traitement à l’inclusion. Ils étaient majoritairement atteints de formes précoces de la maladie. Il n’y avait aucun malade cirrhotique.

Vingt malades ont reçu la bithérapie et 19 l’AUDC associé à un placebo. Le budésonide était délivré à la dose de 9 mg/j en 3 prises et l’AUDC à la dose de 10-15 mg/Kg/j. Les paramètres biologiques ont été mesurés à 6 mois d’intervalle, la biopsie hépatique a été faite à 12 et 24 mois, ainsi que la densitométrie osseuse. L’amélioration des tests biologiques (PAL, AST, IgG, IgM) était significative dès le 6ème mois de traitement dans les deux groupes. Cette amélioration était plus prononcée dans le groupe traité par budésonide et AUDC (p<0,05). Le score histologique s’était amélioré de 30% dans le groupe recevant la bithérapie, alors qu’il s’était aggravé de 3,5% dans le groupe contrôle (p<0,001). La différence portait sur les scores d’inflammation et de fibrose. Trois malades du groupe contrôle ont développé des complications liées à la maladie (varices oesophagiennes chez 2, insuffisance hépatique chez 1). La perte de masse osseuse était plus prononcée dans le groupe traité par budésonide mais la différence avec le groupe contrôle n’était pas significative. Un seul malade traité par budésonide a eu un effet indésirable significatif (perte de masse osseuse).

Dans leur essai ouvert, Angulo et al., quant à eux, ont évalué l’efficacité et la tolérance d’un traitement combinant AUDC et budesonide en situation de résistance ou de réponse incomplète à l’AUDC seul, définie par une augmentation persistante des PAL à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale. Vingt-deux malades ont été traités. Un quart d’entre eux avait un prurit à l’entrée. Le degré d’atteinte histologique n’était pas précisé, mais certains malades avaient une cirrhose compensée. Tous les malades étaient traités par AUDC (13-15 mg/kg/j) depuis au moins 6 mois (46 mois en moyenne). Le budésonide a été donné pendant un an à la dose de 9 mg/j en association à l’AUDC. Les paramètres biologiques ont été mesurés tous les 3 mois et la densitométrie osseuse a été contrôlée après 1 an de traitement. L’ajout du budésonide a entraîné une diminution significative (p=0,001) mais minime des PAL. La bilirubinémie, les ASAT et l’albuminémie étaient inchangés après 1 an de traitement. L’index de masse osseuse, en revanche, avait significativement diminué par rapport à l’entrée (p<0,001), en particulier chez les malades cirrhotiques (p<0,05) et les femmes ménopausées (p<0,05). Le budésonide avait du être diminué ou arrêté chez 2 malades en raison d’un diabète induit et d’un syndrome de Cushing.

Si l’on peut résumer les résultats de ces 2 études, il semble que le budésonide, et vraisemblablement les corticoïdes en général, peuvent avoir un effet bénéfique au cours de la CBP s’ils sont prescrits suffisamment tôt au cours de la maladie et en association avec l’AUDC. Il sont en revanche inefficaces et potentiellement délétères s’ils sont donnés en traitement de deuxième intention en situation de résistance à l’AUDC et/ou de maladie tardive (cirrhose), c’est à dire en cas de cholestase réfractaire.

Si l’explication pharmacologique de la corticorésistance au cours de la CBP reste inexpliquée, ces données suggèrent qu’elle pourrait être due à l’inhibition de la voix de signalisation des corticoïdes par les acides biliaires. Cette hypothèse demande confirmation.