La CBP en détails – 2012

 Professeur Raoul POUPON, Université Pierre et Marie Curie, AP-Hop de Paris, Service d’Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France.

Resumé

La cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) est une maladie chronique caractérisée par une inflammation chronique et une destruction des canaux biliaires interlobulaires.La maladie affecte principalement la femme après 40 ans. La présence d’anticorps anti- mitochondrie est quasi constante ce qui en fait sa signature sérologique.La prévalence en France est de 20/100 000. Il s’agit d’une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques affectant principalement l’immunité et de facteurs d’environnement. L’inflammation et la destruction des petits canaux biliaires sont responsables de cholestase chronique susceptible de se compliquer de cirrhose et de défaillance hépatique.Le traitement repose sur la prise d’acide ursodesoxycholique. La transplantation hépatique est le traitement de choix des formes compliquées de défaillance hépatique.

 

Introduction

La CBP est une maladie inflammatoire des petites voies biliaires ( <100 microns) intrahépatiques, de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez la femme après 40 ans. Le terme de cirrhose est inapproprié car la cirrhose n’est présente que dans les formes évoluées, cependant le terme est consacré par l’usage. La présence d’anticorps antimitochondries (AMA) est observée chez la majorité des patients, ce qui en fait sa signature sérologique. Actuellement le diagnostic est généralement posé à un stade précoce, souvent en  l’absence de symptômes. Avant l’introduction de l’acide ursodésoxycholique (AUDC), la maladie progressait généralement sur une période de 10 à 15 ans vers la cirrhose et une phase terminale caractérisée par une hyperbilirubinémie majeure justifiant la transplantation hépatique. La prescription généralisée de l’AUDC a fortement diminué le nombre de transplantations réalisées dans cette indication.

Epidémiologie (1)

L’incidence annuelle et la prévalence en Europe, aux Etats-Unis et au Japon se situent respectivement entre 2 et 4 et 20 à 40 cas /100 000. L’étude réalisée en France métropolitaine entre le premier juin 2006 et le 31 mai 2007 donne les chiffres suivants ; incidence : 0,9/100 000 personne-années (pour les femmes d’au moins 45 ans, 3,6/100 000 personne-années) ; prévalence : 20,7/100 000 (pour les femmes d’au moins 45 ans, 86/100 000), soit au total environ 13 000 cas estimés en France. Une incidence croissante a été notée tant en Europe qu’aux Etats-Unis et au Japon au cours des dernières décennies. Une réelle augmentation de l’incidence ou une meilleure connaissance de la maladie et  l’utilisation en routine de la détection des AMA pourraient l’expliquer.

Etiologies (2-4)

La CBP est une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement.

La contribution des facteurs génétiques est attestée par les faits suivants. La prévalence de la maladie chez les parents de premier degré est 100 fois plus élevée que dans la population générale ; le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes a été estimé a 63% et nul chez les faux jumeaux.

Contrairement à d’autres maladies autoimmunes, l’association à des allèles spécifiques du complexe majeur d’histocompatibilité est relativement faible. Les variants tels que DRB1*08, 03 et 04 ont été trouvés comme variants de susceptibilité alors que les variants DRB1*11 et 13 pourraient être protecteurs. Récemment des associations significatives avec 13 loci de HLA classe II dont HLA-DBQ I ont été mis en évidence.

Les variations allélliques de plusieurs composants du système immunitaire inné (C4A*Q0, C4B*2, NRAMP1,MBL,VDR) ont été trouvés associés à la susceptibilité de la maladie. Concernant la réponse adaptative outre certains variants de VDR, des variants de CTLA4, un régulateur négatif le l’activation lymphocytaire, du TNFa, de ILb et plus récemment de IL2A et IL2RB2 codant respectivement pour l’IL12a et le récepteur b2 de l’IL12.

Les facteurs génétiques qui pourraient rendre compte de la spécificité hépatique de la maladie ont été peu étudiés. L’étude française suggère le rôle possible de certains variants de MDR1 et PXR. Cette étude montre en outre l’implication possible dans la sévérité des variants du TNF a et de l’échangeur chlore-bicarbonate (SLCA42). Cette observation est d’autant plus intéressante que les souris invalidées pour ce gène développent les caractéristiques phénotypiques de la CBP.

Concernant les facteurs d’environnement des résultats en partie concordants sont fournis par les études épidémiologiques. Les infections, en particulier urinaires, l’exposition de manière active ou passive au tabac sont des facteurs significatifs de susceptibilité. Le rôle  de produits chimiques contenus en particulier dans les cosmétiques, les pesticides et détergents serait possible. Des arguments expérimentaux supportent ces observations. Les AMA réagissent de façon hautement significative avec le complexe des pyruvate déshydrogénases d’Escherichia coli et d’autres bactéries. Certains composés organiques halogénés ont la capacité de se fixer sur la pyruvate déshydrogénase et être reconnus par les AMA. L’acide 2 octynoïque, un composé présent dans de nombreux cosmétiques est reconnu avoir une haute affinité pour les AMA. Lorsque des souris NOD génétiquement modifiées (NOD.1101) sont immunisées par l’acide 2- octynoïque couplé à la serum albumine, elles développent des AMA et une inflammation portale.

Le rôle d’un betarétrovirus ressemblant au « mouse mamalian tumor virus » (MMTV) a été suggéré sur les arguments suivants. Des séquences rétrovirales ont été clonées à partir des cellules biliaires et les ganglions lymphatiques du hile du foie des patients atteints de CBP. Les protéines MMTV sont présentes dans ces ganglions. Le MMTV induit spécifiquement l’expression aberrante de la pyruvate déshydrogénase par les cholangiocytes de sujets normaux in vitro. Cependant ces données n’ont pu pour l’instant être reproduites. En outre les résultats d’un  essai de traitement par les antirétroviraux n’emportent pas la conviction sur leur possible efficacité.

La fréquence de la maladie est 10 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme. Cependant son expression est la même dans les deux sexes. Contrairement à  la sclérodermie, il n’y a pas au cours de la CBP d’arguments en faveur d’un microchimérisme foetal. La prédominance féminine pourrait être en relation avec une incidence élevée de monosomie du chromosome X des lymphocytes.

Réponse autoimmune

AMA

Les AMA sont détectés avant ou au moment où s’exprime la maladie. Certains patients (la proportion n’est pas connue) ayant des AMA ne développent pas la maladie. Les AMA ont une valeur diagnostique considérable mais leur titre n’a pas de valeur pronostique. Les cibles des AMA, appelés antiM2 afin de les différencier des autres types d’AMA observés dans d’autres pathologies, sont les membres de la famille des 2-oxoacides déshydrogénases. Les sous-unités E2 du complexe de la pyruvate déshydrogénase (PDC E2) sont les sites le plus souvent reconnus par les AMA. L’épitope dominant se situe dans le domaine de liaison à l’acide lipoïque. Les lymphocytes T des espaces portes au cours de la CBP sont spécifiques  de la PDC E2. Le foie au cours de la CBP contient un très grand nombre de cellules T, CD4+, CD8+, NKT et des cellules B, toutes réactives vis-à-vis de PDC E2 et du domaine de l’acide lipoïque. Les cellules biliaires expriment à leur pôle luminal l’épitope antigénique de PDC E2, que les patients aient ou non des AMA.

Anticorps antinucléaires

Des autoanticorps dirigés contre des antigènes nucléaires sont présents chez plus de la moitié des patients. Outre les anticorps anticentromère observés dans 10% des cas, certains sont spécifiques de la maladie tels que ceux dirigés contre les protéines du pore nucléaire (GP210, nucléoporine 62) donnant un aspect cerclé en immunofluorescence indirecte ou de la protéine sp100 du corps nucléaire donnant un aspect de « nuclear dots »en immunofluorescence. Leur valeur pronostique est controversée.

Physiopathologie

Bien que la ou les causes de la maladie restent inconnue(s) il est possible de présenter un paradigme des mécanismes physiopathologiques conduisant aux lésions hépatiques observées.

La phase préclinique de la maladie est marquée par l’apparition des stigmates d’autoimmunité associée à un dérèglement de l’homéostasie de la cellule cible, le cholangiocyte des petits canaux biliaires.

L’épitope reconnu par les AMA est détecté au pôle luminal des cholangiocytes en apoptose. Odin et al ont proposé l’explication suivante à ce phénomène. Contrairement aux autres types cellulaires, le cholangiocyte en voie d’apoptose ne fixe pas le glutathion sur la lysine couplée à l’acide lipoïque de PDC E2 et ainsi ne clive pas l’épitote autoréactif lors de l’apoptose. Les cholangiocytes de voisinage sont capables de phagocyter les corps apoptotiques et d’exprimer l’antigène à leur surface. Il s’agit d’une explication rationnelle, non seulement à la présence aberrante de l’épitope immunoréactif mais également à la spécificité tissulaire du processus autoimmun. On ignore si l’évènement initial est l’autoimmunité, c’est-à-dire la rupture de la tolérance à un phénomène physiologique ou l’apoptose cholangiocytaire. Les mécanismes hypothétiques pouvant conduire à l’apoptose cholangiocytaire sont multiples  et pourraient faire intervenir les anticorps IgA anti PDC E2 d’origine muqueuse, des anomalies de la composition de la bile (l’AUDC présent chez les patients traités par cet acide biliaire diminue l’apoptose et le titre des AMA), des anomalies de reconnaissance des PAMPs normalement présents dans la bile ou de la fonction des cellules CD8 sentinelles normalement présentes dans l’épithélium biliaire, une réponse idiosynchrasique à des métabolites réactifs de xénobiotiques éliminés dans la bile, des anomalies du contrôle endocrinien  ou neuroendocrinien du cycle cellulaire des cholangiocytes, un métabolisme anormal du glutathion cholangiocytaire.

L’inflammation et la cholestase sont les événement clés de la phase clinique initiale.

L’inflammation

Au cours de la phase précoce, non ductopénique, l’inflammation péribiliaire s’accompagne   d’une apoptose exagérée compensée par une augmentation de la prolifération cholangiocytaire. Les cellules CD8, CD4, NKT sous l’action de chémokines sont attirées au contact des cellules biliaires. Leur destruction est en grande partie la conséquence de l’activation du TNF, CD40 et des récepteurs Fas. Sous la pression de cet environnement on assiste à une prolifération des cholangiocytes. Les médiateurs impliqués pourraient être les médiateurs du système cholinergique (acétylcholine et épinéphrine) et les oestrogènes via les récepteurs alpha. Les alpha agonistes des oestogènes pourraient être une voie thérapeutique afin de prévenir la ductopénie qui caractérise les CBP sévères.

Chez un grand nombre de patients l’inflammation s’étend au delà de l’espace porte. L’extension de l’inflammation au lobule ou hépatite d’interface peut se faire sous deux formes.

L’hépatite d’interface lymphocytaire se définit comme une destruction d’un groupe d’hépatocytes par des cellules lymphohistiocytaires comme au cours des hépatites autoimmunes. L’autre forme, appelée par Popper  » biliary piecemeal necrosis » est caractérisée par une prolifération de ductules associés à un oedème, des polynucléaires neutrophiles, une fibrogenèse périductulaire, des hépatocytes en apoptose et en nécrose avec des signes de « cholate stasis ». Cette forme s’associe généralement à un ductopénie sévère.

La mort hépatocytaire générée par ces deux processus fait place aux dépôts de collagène. La vue conceptuelle actuelle de la fibrogenèse dans la CBP est la suivante. La mort hépatocellulaire déclenche l’expansion des cellules progénitrices dont la signature serait la prolifération des néoductules. Les cellules bordant ces ductules ont la capacité de sécréter une série de médiateurs (PDGF,VEGF, NGF, ET1,TGF beta…) et d’attirer et activer des fibroblastes de multiples origines (monocytes, cellules étoilées, fibroblastes périductulaires, médullaires, par transition épithéliomésenchymateuse). L’hépatite d’interface est un tournant dans l’histoire naturelle de la maladie. Sa sévérité est le signal qui annonce l’évolution vers la cirrhose.

La cholestase

La CBP est une maladie cholestatique. La cholestase est d’abord une cholestase ductulaire et secondairement une cholestase canaliculaire. Les petits canaux biliaires de l’homme sont responsables de la formation d’une bile riche en eau et bicarbonates. Après liaison de la sécrétine et d’autres neuropeptides, des voies de signalisation mettent en jeu l’AMP cyclique,

CFTR, et l’échangeur chlore/bicarbonate(AE2, SLCA4). Cette voie de signalisation et la cholérèse en résultant est inhibée par une série de médiateurs et cytokines (NO, TNF, Il beta, IFN gamma, IL6…) anormalement exprimée autour des canaux biliaires. L’expression de AE2 est fortement réduite dans le foie des CBP. L’administration d’AUDC restore l’activité de AE2 et la cholérèse induite par la sécrétine. L’une des conséquences de la cholestase est l’accumulation de PAMPs et d’endotoxines (LPS) dans les petites voies biliaires. Ce phénomène pourrait être dû à la diminution de l’activité inhibitrice des phosphatases alcalines biliaire vis-à-vis des LPS et de l’activité des peptides antimicrobiens (cathélicidine et défensines) normalement actifs en milieu aqueux alcalin. L’administration d’AUDC diminue fortement l’accumulation d’endotoxines dans les cellules biliaires. Cette propriété pourrait en partie expliquer l’activité antiinflammatoire et anticholestatique de l’AUDC.

Clinique

La maladie se présente sous trois formes majeures (5,6). La forme typique ou classique est caractérisée par une diminution progressive du nombre des canaux biliaires interlobulaires et le développement progressif de la fibrose conduisant à un cirrhose biliaire sur une période de 10 à 20 ans. Une seconde forme affectant environ 15% des patients est caractérisée par la présence constante ou fluctuante des signes de l’hépatite autoimmune de type 1 associées aux signes de la forme classique. Non reconnue, cette forme souvent appelée « overlap syndrome » a une évolution plus sévère, plus rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatocellulaire. Une troisième forme affectant environ 5 à 10% des patients est caractérisée par une ductopénie sévère d’emblée (le » premature ductopenic variant »), des signes de cholestase majeure et une progression vers la cirrhose en moins de 5 ans.

Le diagnostic de la maladie est souvent fait actuellement à l’occasion de la découverte d’anomalies biologiques en l’absence de symptômes directement liés à la maladie. Dans la moitié des cas, fatigue et démangeaisons sont présents. Le prurit est généralement intermittent, survient le soir et la nuit. Rarement le diagnostic est porté à l’occasion d’un prurit et d’anomalies biologiques observées lors d’une grossesse et persistant après l’accouchement.

Chez certains patients le diagnostic est porté lors du bilan d’une autre maladie autoimmune.

Dans 5 à10 % des cas le diagnostic est porté devant des signes de cirrhose compensée voire décompensée.

Au cours du « premature ductopenic variant », le prurit est quasi constant, invalidant d’emblée. L’ictère est fréquent. Hyperpigmentation et xanthomes sont habituels.

Dans la forme associée aux stigmates de l’hépatite autoimmune le diagnostic peut être porté devant un tableau d’hépatite aiguë cytolytique.

Les signes biologiques de la forme classique associent des signes de cholestase anictérique prédominants alors que les signes de cytolyse sont modérés. Dans la forme ductopénique, les signes de cholestase sont monstrueux, l’hypercholesterolémie considérable portant à la fois sur les HDL et LDL, pouvant atteindre des valeurs dépassant 50 mmol/l. Au cours de l’overlap syndrome, aux signes de cholestase s’ajoutent les signes de cytolyse et l’augmentation marquée des IgG. Quelle que soit la forme, les IgM sériques sont habituellement élevées pouvant atteindre des valeurs supérieures à 10 g/l. Les meilleurs signes de fibrose extensive sont la thrombopénie (<150 000/microl), l’hypergammaglobulinémie polyclonale et l’hyperbilirubinémie(>34 micromol/l). La baisse des taux de prothrombine et de l’albuminémie surviennent généralement en phase tardive.

Diagnostic

Le diagnostic de CBP est généralement facile. Il est basé sur les trois critères suivants :

  • (i) présence d’anomalies biologiques portant préférentiellement sur l’activité sérique des phosphatases alcalines et des gammaglutamyltranspeptidases ;
  • (ii) présence d’AMA de type M2 en immunofluorescence indirecte (titre > 1/40) confirmé par ELISA ou western blot ;
  • (iii) présence de lésion de cholangite destructrice lymphocytaire à l’histologie.

Les critères (i) et (ii) ou (iii) suffisent compte tenu de la spécificité diagnostique des AMA de type 2 et de la cholangite destructrice non suppurative. Les patients ayant des tests hépatiques normaux et des AMA sont à risque de développement ultérieur de la maladie. Les patients ayant des tests biochimiques hépatiques anormaux, des AMA absents et pas de lésions de cholangite destructrice ont très probablement une CBP si l’histologie révèle l’existence d’une ductopénie et une inflammation portale lymphoplasmocytaire. Dans cette situation, le diagnostic est conforté par la présence  d’anticorps antinucléaire anti GP-210, nucléoporine 62 ou sp100. La cholangite destructrice lymphocytaire bien que hautement suggestive de CBP n’est cependant pas pathognomonique. Elle peut être en effet observée au cours de l’hépatite autoimmune, de la cholangite sclérosante et des hépatites C et E.

Evaluation du patient

Les infections, en particulier urinaires, le tabagisme sont deux facteurs de risque de la maladie. Les infections doivent être traitées ou prévenues, l’exposition au tabac supprimée.

Environ 20 % des patients présentent ou présenteront une autre maladie autoimmune, les plus fréquentes étant l’hépatite autoimmune, le syndrome CREST et les dysthyroïdies. L’intolérance au gluten bien que rare doit être systématiquement évoquée compte tenu des effets bénéfiques du régime sans gluten.

Les parents de premier degré sont à risque de développement de la maladie et de ce fait doivent en être informés et éventuellement investigués.

Une étape importante est l’évaluation de la sévérité potentielle de la maladie.

Existe-t-il des signes suggérant une cirrhose ou une hypertension portale ? Oui, s’il existe un foie ferme, une splénomégalie, une thrombopénie, une bilirubinémie >34 micromol/l. Chez ces patients, la recherche de varices oesophagienne est impérative et le traitement mis en oeuvre. Tous les patients atteints de cirrhose sont à risque de développement de carcinome hépatocellulaire et de ce fait doivent être dépistés par les techniques d’imagerie.

Existe-t-il des signes de mauvais pronostic ou de mauvaise réponse à l’AUDC ? Les patients  présentant un ou plusieurs caractéristiques du « premature ductopenic variant » ne répondent pas ou seulement transitoirement au traitement médical et doivent être informés de la nécessité à court ou moyen terme de la nécessité de la transplantation hépatique. Existe-t’ il des signes d’hépatite autoimmune de type 1 associée ? Les principaux arguments sont outre l’élévation marquée et fluctuante de l’activité sérique des transaminases, l’élévation des concentations sanguines des IgG (>20 g/l), la présence d’anticorps antiactine ou SLA, l’existence à l’histologie d’une hépatite d’interface lymphoplasmocytaire significative.

L’examen histologique du foie n’est souvent pas indispensable pour établir le diagnostic mais l’est pour évaluer le pronostic et le meilleur  traitement possible. Cette notion doit être expliquée au patient à chaque fois que les anomalies biologiques sont franches. Un biopsie comportant au moins 10 espaces porte doit être obtenue. Les lésions élémentaires doivent être quantifiées, degré de fibrose, sévérité de l’activité nécroticoinflammatoire, de la ductopénie en s’aidant du marquage immunohistochimique par les antcytokératines, intensité de la « biliary piecemeal necrosis » et de la prolifération ductulaire. Une hyperplasie nodulaire régénérative est quelque fois présente témoignant des lésions vasculaires portales par l’infiltrat inflammatoire. Cette lésion annonce généralement le développement d’une cirrhose.

L’espérance de vie des patients étant maintenant peu différente de celle d’une population normale, l’hypercholestérolémie présente chez environ 30% des patients et son risque cardiovasclaire doit être pris en charge selon les règles habituelles. L’ostéoporose et l’ostéopénie si fréquentes dans cette tranche d’âge de la femme doit être quantifiée et traitée selon les règles habituelles.

Traitement

L’AUDC (7-17)

Tous les patients ayant des anomalies biologiques sont justiciables du traitement par l’AUDC.

L’AUDC améliore ou normalise les tests biochimiques, en particulier la bilirubinémie, ralentit la progression de la fibrose, retarde l’apparition de l’hypertension portale. Les études observationnelles menées sur le long terme ont montré que la survie des patients traités par l’AUDC augmentait, confirmant ainsi les résultats de l’analyse combinée des principaux essais contrôlés chez 548 patients recevant l’AUDC à la dose de 13 à 15mg/kg/jour pendant 4 ans. La survie des patients  ayant un stade histologique 1 ou 2 de la maladie n’est pas différente de celle d’un population contrôle. Pour ces patients, on estime que 6% évolueront vers la transplantation ou le décès sur une période de 10 ans et 22% le feront sur une période de 20 ans. En revanche, la survie des malades débutant le traitement alors qu’ils ont un stade histologique 3 ou 4 reste significativement inférieure à celle de la population témoin (risque relatif 2,2). Le but du traitement est d’obtenir la meilleure réponse biochimique possible, l’idéal étant la normalisation de la bilirubinémie et des tests biochimiques courants, transaminases et phosphatases alcalines. En effet, la réponse biochimique obtenue pendant la première année de traitement est fortement corrélée à l’évolution à long terme. Ainsi, dans la cohorte des patients suivis dans notre service, une normalisation de la bilirubinémie (<17 micromol/L) et une activité sérique des transaminases AST <2N et des phosphatases alcalines <3N est obtenue chez 60% des patients et s’associent à une survie sans transplantation similaire à une population normale. D’autres ont défini la réponse comme optimale si l’activité des phosphatases alcalines était normale ou diminuait de plus de 40% après un an de traitement.

Les mécanismes d’action de l’AUDC sont probablement mutiples (cf, physiopathologie). L’AUDC stimule la sécrétion biliaire ductulaire alcaline, la sécrétion canaliculaire des acides biliaires endogènes et inhibe en partie leur réabsorption iléale. L’AUDC exerce une activité antiinflammatoire vis-à-vis des voies biliaires. L’AUDC inhibe l’apoptose des hépatocytes et des cholangiocytes induite par certains acides biliaires et les cytokines proinflammatoires.

L’administration d’AUDC ne comporte pas ou peu d’effets secondaires. Une prise de poids, en moyenne de 2 kg est fréquemment observée. Elle peut être plus importante avec l’arrêt du tabac qui doit toujours être obtenue. Chez les patients ayant une cholestase franche et un prurit, l’AUDC peut augmenter transitoirement le prurit. Dans cette circonstance il est recommandé de débuter le traitement avec des doses journalières de 4 à 6 mg/kg et de les augmenter ensuite progressivement.Certains patients se plaignent de reflux acide, symptôme bien contrôlé par la prise de l’AUDC au moment des repas. La prise d’anti H2 ou d’IPP est parfois nécessaire sans que cela nuise à l’efficacité du traitement.

Trente à 40% des patients n’ont pas de réponse optimale à L’AUDC, c’est-à-dire ont ou une bilirubinémie > 20 micromol/l ou des AST>2N ou des phosphatases alcalines > 3N. Chez ces patients, un traitement adjuvant est nécessaire.

Traitements adjuvants (18-22)

Les patients qui présentent certaines des caractéristiques de l’hépatite autoimmune, une réponse biochimique suboptimale à l’AUDC nécessitent un traitement adjuvant. Il n’existe pas à ce jour d’études contrôlées montrant l’efficacité de traitements adjuvants. Néanmoins, on peut proposer, en se fondant sur l’expérience d’experts certaines thérapeutiques de sauvetage. En premier lieu il s’agit des glucocorticoïdes (de préférence le budésonide) couplés au mycophénolate mofétil ou l’azathioprine comme traitement d’épargne. La base rationnelle pour l’utilisation des glucocorticoïdes et plus particulièrement le budésonide est la suivante. La combinaison de l’AUDC et du budésonide s’est montrée supérieure à l’AUDC seul en terme de réponse biochimique et histologique chez les patients non cirrhotiques tout venant. Dans notre expérience la trithérapie associant AUDC, prednisolone ou budésonide et immunosuppresseurs d’épargne (mycophénolate mofétil ou azathioprine) augmente la survie sans cirrhose comparée à la survie prédite de patients ayant les mêmes caractéristiques de gravité. En second lieu le méthotrexate, immunosuppresseur qui améliore les tests biochimiques et les lésions histologiques chez les malades ayant une réponse incomplète à l’AUDC. Sur un période de 10 ans aucun malade recevant la combinaison AUDC-méthotrexate n’a progressé vers la cirrhose.

Transplantation hépatique orthotopique

La transplantation hépatique a profondément modifié le pronostic des formes graves de la maladie. C’est le seul traitement efficace de la cirrhose décompensée. Les malades présentant les caractéristiques du « premature ductopenic variant » ne répondent à aucun traitement médical. Bien qu’ils n’aient pas de signes de décompensation de cirrhose, ils relèvent de la transplantation. Chez environ 25% des patients, la CBP récidive dans les 5 années qui suivent la transplantation. La récidive est plus fréquente et plus marquée chez les patients ne recevant de glucocorticoïdes ou de ciclosporine. Le bénéfice apporté par l’AUDC dans cette circonstance n’est pas connu.

Traitement des symptômes et des complications

Le prurit

Le traitement de première ligne est la rifampicine (300 à 600 mg/jour). Cependant la rifampicine peut induire une hépatite cytolytique. Les traitements de seconde ligne comprennent les glucocorticoïdes, la cholestyramine, les antagonistes des opioïdes. Les plasmaphérèses et les drainages biliaires peuvent être efficaces mais généralement transitoirement. Dans de très rares cas le prurit peut être l’indication de la transplantation.

La fatigue (21-27)

Ce symptôme fréquent n’a aucune relation avec la sévérité de la maladie. Il est souvent associé à des désordres cognitifs et émotionnels, des signes de dépression. Il est aussi associé à des troubles du sommeil et une somnolence diurne exagérée. Le modafinil, un médicament approuvé pour le traitement de la narcolepsie, semble apporter un bénéfice chez les patients souffrant de fatigue et de somnolence diurne.

L’hypercholestérolémie

L’AUDC induit une diminution de l’ordre de 15 à 20% du cholestérol total et LDL. Outre les mesures diététiques, les statines peuvent être prescrites. Elles n’influencent pas les tests hépatiques de manière significative.

L’ostéopénie et l’ostéoporose

Les traitements comprennent l’activité physique, la supplémentation en calcium et vitamine D de telle manière que le taux sérique de 25OHD3 soit supérieur à 30 ng/l, les biphosphonates et éventuellement la supplémentation en oestrogènes.

L’hypertension portale

De rares patients développent une hypertension présinusoïdale en l’absence de cirrhose. La prise en charge de l’hypertension portale n’est pas différente de celle de tous les patients avec une cirrhose. L’hypertension portale sévère peut être une bonne indication à la transplantation et doit être préférée au shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire.

 

 

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 Mars 2012