La CBP en détails – 2009

Prof Raoul POUPON

Université Pierre et Marie Curie, AP-hop de Paris, Service d’Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France

INTRODUCTION

La CBP est une maladie inflammatoire des petites voies biliaires ( <100 microns) intrahépatiques, de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez la femme après 40 ans. Le terme de cirrhose est inapproprié car la cirrhose n’est présente que dans les formes évoluées, cependant le terme est consacré par l’usage. La présence d’anticorps antimitochondries (AMA) est observée chez la majorité des patients, ce qui en fait sa signature sérologique.
Actuellement le diagnostic est généralement posé à un stade précoce, souvent en  l’absence de symptômes. Avant l’introduction de l’acide ursodésoxycholique (AUDC), la maladie progressait généralement sur une période de 10 à 15 ans vers la cirrhose et une phase terminale caractérisée par une hyperbilirubinémie majeure justifiant la transplantation hépatique. La prescription généralisée de l’AUDC a fortement diminué le nombre de transplantations réalisées dans cette indication.

EPIDEMIOLOGIE

L’incidence annuelle et la prévalence en Europe, aux Etats-Unis et au Japon se situent respectivement entre 2 et 4 et 20 à 40 cas /100 000. L’étude réalisée en France métropolitaine entre le premier juin 2006 et le 31 mai 2007 donne les chiffres suivants

  • incidence : 0,9/100 000 personne-années (pour les femmes d’au moins 45 ans, 3,6/100 000 personne-années)
  • prévalence : 
20,7/100 000 (pour les femmes d’au moins 45 ans, 86/100 000), soit au total environ 13 000 cas estimés en France.

Une incidence croissante a été notée tant en Europe qu’aux Etats-Unis et au Japon au cours des dernières décennies. Une réelle augmentation de l’incidence ou une meilleure connaissance de la maladie et  l’utilisation en routine de la détection des AMA pourraient l’expliquer.

ETIOLOGIES

La CBP est une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement.

La contribution des facteurs génétiques est attestée par les faits suivants :

  • la prévalence de la maladie chez les parents de premier degré est 100 fois plus élevée que dans la population générale
  • le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes a été estimé a 63% et nul chez les faux jumeaux.

Contrairement à d’autres maladies autoimmunes, l’association à des allèles spécifiques du complexe majeur d’histocompatibilité est relativement faible. Des variations alleliques de nombreux gènes impliqués dans l’immunité innée et adaptative ont été observées (CTLA4,IL12,TNF,VDR,…).

Concernant les facteurs d’environnement des résultats en partie concordants sont fournis par les études épidémiologiques. Les infections, en particulier urinaires, l’exposition de manière active ou passive au tabac sont des facteurs significatifs de susceptibilité. Le rôle  de produits chimiques contenus en particulier dans les cosmétiques, les pesticides et détergents serait possible. La fréquence de la maladie est 10 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme. Cependant son expression est la même dans les deux sexes.. La prédominance féminine pourrait être en relation avec une incidence élevée de monosomie du chromosome X des lymphocytes.

CLINIQUE

La maladie se présente sous trois formes majeures.

La forme typique ou classique est caractérisée par une diminution progressive du nombre des canaux biliaires interlobulaires et le développement progressif de la fibrose conduisant à un cirrhose biliaire sur une période de 10 à 20 ans.

Une seconde forme affectant environ 15% des patients est caractérisée par la présence constante ou fluctuante des signes de l’hépatite autoimmune de type 1 associées aux signes de la forme classique. Non reconnue, cette forme souvent appelée « overlap syndrome » a une évolution plus sévère, plus rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatocellulaire.

Une troisième forme affectant environ 5 à 10% des patients est caractérisée par une ductopénie sévère d’emblée (le » premature ductopenic variant »), des signes de cholestase majeure et une progression vers la cirrhose en moins de 5 ans.

Le diagnostic de la maladie est souvent fait actuellement à l’occasion de la découverte d’anomalies biologiques en l’absence de symptômes directement liés à la maladie. Dans la moitié des cas, fatigue et démangeaisons sont présents. Le prurit est généralement intermittent, survient le soir et la nuit. Rarement le diagnostic est porté à l’occasion d’un prurit et d’anomalies biologiques observées lors d’une grossesse et persistant après l’accouchement.

Chez certains patients le diagnostic est porté lors du bilan d’une autre maladie autoimmune.

Dans 5 à10 % des cas le diagnostic est porté devant des signes de cirrhose compensée voire décompensée.

Au cours du « premature ductopenic variant », le prurit est quasi constant, invalidant d’emblée. L’ictère est fréquent. Hyperpigmentation et xanthomes sont habituels.

Dans la forme associée aux stigmates de l’hépatite autoimmune le diagnostic peut être porté devant un tableau d’hépatite aiguë cytolytique.

Les signes biologiques de la forme classique associent des signes de cholestase anictérique prédominants alors que les signes de cytolyse sont modérés. Dans la forme ductopénique, les signes de cholestase sont monstrueux, l’hypercholesterolémie considérable portant à la fois sur les HDL et LDL, pouvant atteindre des valeurs dépassant 50 mmol/l. Au cours de l’overlap syndrome, aux signes de cholestase s’ajoutent les signes de cytolyse et l’augmentation marquée des IgG. Quelle que soit la forme, les IgM sériques sont habituellement élevées pouvant atteindre des valeurs supérieures à 10 g/l. Les meilleurs signes de fibrose extensive sont la thrombopénie (<150 000/microl), l’hypergammaglobulinémie polyclonale et l’hyperbilirubinémie(>34 micromol/l). La baisse des taux de prothrombine et de l’albuminémie surviennent généralement en phase tardive.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic de CBP est généralement facile. Il est basé sur les trois critères suivants :

  • (i) présence d’anomalies biologiques portant préférentiellement sur l’activité sérique des phosphatases alcalines et des gammaglutamyltranspeptidases ;
  • (ii) présence d’AMA de type M2 en immunofluorescence indirecte (titre > 1/40) confirmé par ELISA ou western blot ;
  • (iii) présence de lésion de cholangite destructrice lymphocytaire à l’histologie.

Les critères (i) et (ii) ou (iii) suffisent compte tenu de la spécificité diagnostique des AMA de type 2 et de la cholangite destructrice non suppurative. Les patients ayant des tests hépatiques normaux et des AMA sont à risque de développement ultérieur de la maladie. Les patients ayant des tests biochimiques hépatiques anormaux, des AMA absents et pas de lésions de cholangite destructrice ont très probablement une CBP si l’histologie révèle l’existence d’une ductopénie et une inflammation portale lymphoplasmocytaire. Dans cette situation, le diagnostic est conforté par la présence  d’anticorps antinucléaire anti GP-210, nucléoporine 62 ou sp100. La cholangite destructrice lymphocytaire bien que hautement suggestive de CBP n’est cependant pas pathognomonique. Elle peut être en effet observée au cours de l’hépatite autoimmune, de la cholangite sclérosante et des hépatites C et E.

TRAITEMENT

L’acide urso-désoxycholique (AUDC)

Tous les patients ayant des anomalies biologiques sont justiciables du traitement par l’AUDC.

L’AUDC améliore ou normalise les tests biochimiques, en particulier la bilirubinémie, ralentit la progression de la fibrose, retarde l’apparition de l’hypertension portale. Le but du traitement est d’obtenir la meilleure réponse biochimique possible, l’idéal étant la normalisation de la bilirubinémie et des tests biochimiques courants, transaminases et phosphatases alcalines. En effet, la réponse biochimique obtenue pendant la première année de traitement est fortement corrélée à l’évolution à long terme.La posologie doit se situer entre 13 et 15 mg/kg/J. Il n’y a pas d’effet indésirable serieux. Trente à 40% des patients n’ont pas de réponse optimale à L’AUDC, c’est-à-dire ont ou une bilirubinémie > 20 micromol/l ou des AST>2N ou des phosphatases alcalines > 3N. Chez ces patients, un traitement adjuvant est nécessaire.

Traitements adjuvants

Les patients qui présentent certaines des caractéristiques de l’hépatite autoimmune, une réponse biochimique suboptimale à l’AUDC nécessitent un traitement adjuvant. Il n’existe pas à ce jour d’études contrôlées montrant l’efficacité de traitements adjuvants dans la forme classique. Néanmoins, on peut proposer, en se fondant sur l’expérience d’experts certaines thérapeutiques de sauvetage. Il s’agit des glucocorticoïdes (de préférence le budésonide) couplés au mycophénolate mofétil ou le methotrexate,toujours en complément de l’AUDC.

Transplantation hépatique orthotopique

La transplantation hépatique a profondément modifié le pronostic des formes graves de la maladie. C’est le seul traitement efficace de la cirrhose décompensée. Les malades présentant les caractéristiques du « premature ductopenic variant » ne répondent à aucun traitement médical. Bien qu’ils n’aient pas de signes de décompensation de cirrhose, ils relèvent de la transplantation. Chez environ 25% des patients, la CBP récidive dans les 5 années qui suivent la transplantation. La récidive est plus fréquente et plus marquée chez les patients ne recevant de glucocorticoïdes ou de ciclosporine. Le bénéfice apporté par l’AUDC dans cette circonstance n’est pas connu.

Traitement du prurit

Le traitement de première ligne est la rifampicine (300 à 600 mg/jour). Cependant la rifampicine peut induire une hépatite cytolytique. Les traitements de seconde ligne comprennent les glucocorticoïdes, la cholestyramine, les antagonistes des opioïdes. Les plasmaphérèses et les drainages biliaires peuvent être efficaces mais généralement transitoirement. Dans de très rares cas, le prurit peut être l’indication de la transplantation.

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2009 – RP