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Diagnostic et évolution

Symptômes et examen clinique

Pendant une longue période allant de 5 à 10 ans, voire plus, la maladie est asymptomatique. Elle est reconnue par la découverte d’une hépatomégalie ou d’anomalies des tests hépatiques soit fortuitement, soit à l’occasion de manifestations extrahépatiques connues comme pouvant être associées à une CBP. Environ 90% des patients sont des femmes. L’expression clinique de la sévérité de maladie est similaire dans les deux sexes. Le prurit est observé chez environ 50% des patients au moment du diagnostic. Il est généralement intermittent, survient surtout le soir et la nuit. Chez 5 à 10% des patients, le prurit est observé lors des 3 derniers mois d’une grossesse et soulève le diagnostic différentiel de cholestase gravidique. Les arguments contre ce diagnostic sont la persistance du prurit et des anomalies biologiques hépatiques après l’accouchement. L’ictère précède exceptionnellement le prurit.
Actuellement, dans près de la moitié des cas, le diagnostic de CBP est porté en l’absence de tout symptôme, en présence d’altération des tests enzymatiques hépatiques, en particulier une élévation de l’activité des transaminases (ALAT, ASAT), de la gamma glutamyltranspeptidase (GGT) ou des phosphatases alcalines. Chez certains patients, le diagnostic de CBP est fait à l’occasion du bilan d’une maladie auto-immune : syndrome sec, phénomène de Raynaud, maladie de la thyroïde… Dans environ 10% des cas, la CBP est diagnostiquée devant un tableau de cirrhose : hépatomégalie, splénomégalie, ascite, hémorragie digestive.
L’examen physique est d’une grande importance, certains signes ayant une valeur pronostique et traduisant la sévérité de la maladie : ictère, hépatomégalie, splénomégalie, ascite, oedèmes. Les autres signes habituellement observés sont : l’hyperpigmentation, les zones de lichenification liée au prurit, le xanthélasma.

Les tests biochimiques

La grande majorité des patients ont des tests hépatiques caractérisés par une élévation modérée de l’activité des ALT et des AST, une élévation marquée de l’activité GGT et des phosphatases alcalines, une élévation des immunoglobulines prédominant sur les IgM. L’augmentation de la vitesse de sédimentation est constante (ou moyenne aux alentours de 60 à la première heure). L’importance des modifications des tests biochimiques est en partie liée au stade de la maladie et aux lésions histologiques élémentaires. Dans notre expérience, le degré d’élévation des phosphatases alcalines et des GGT est lié au degré de ductopénie. L’élévation des amino-transférases et des immunoglobulines G reflète le degré de nécrose et d’inflammation périportale et lobulaire, l’élévation de la bilirubine est présente lorsqu’il existe une cirrhose. La thrombopénie (plaquettes < 150 000/µl) est le témoin précoce de l’installation de l’hypertension portale. L’altération du taux de prothrombine (celui-ci est supérieur à la normale au stade non cirrhotique de la maladie) et de l’albuminémie sont observées à la phase terminale de la maladie.7
Comme dans d’autres maladies chroniques cholestatiques, il existe fréquemment une hypercholestérolémie marquée par une franche augmentation du HDL cholestérol.

Histopathologie (voir figures histopathologiques)

La lésion caractéristique est la lésion de cholangite non suppurative affectant les canaux biliaires interlobulaires et septaux. L’infiltrat inflammatoire est composé principalement de lymphocytes et de cellules mononucléées en contact direct avec la membrane basale des cholangiocytes en voie de nécrose. L’inflammation portale peut prendre l’aspect de granulomes épithélioïdes. Ceux-ci sont plus fréquents (50 %) aux stades initiaux de la maladie. Il n’y a pas de lésion artérielle. En revanche, les veinules portales sont souvent comprimées et occluses par la réaction inflammatoire. Cette nécrose biliaire aboutit à la destruction des canaux biliaires et à la paucité qui est au mieux appréciée par la présence ou l’absence de canaux biliaires rapportée à la présence d’une branche de l’artère hépatique. Dans le foie normal, 70 à 80% des artères portales sont accompagnées de canaux biliaires. La paucité est définie par un pourcentage supérieur à 50 % d’artères portales non accompagnées de canal interlobulaire. Une paucité sévère est définie comme supérieure à 70 %. Il s’agit d’un signe de mauvais pronostic.
L’évolution est caractérisée par une augmentation de l’inflammation et de la fibrose portale et leur extension dans les régions périportales. Les régions périportales deviennent irrégulières, contenant des hépatocytes en nécrose entourés de cellules inflammatoires et de macrophages. Les lésions de « piecemeal necrosis » sont en général modérées, parfois sévères, telles que celles observées au cours des hépatites auto-immunes (10 à 30 %). La prolifération de ductules biliaires au contact des espaces porte est tout à fait caractéristique. Cette prolifération ductulaire semble être la conséquence d’une métaplasie des hépatocytes périportaux et de leur acquisition graduelle de caractéristiques phénotypiques des cellules épithéliales biliaires.
A un stade de plus, il apparaît une distorsion de l’architecture hépatique caractérisée par la présence de septa fibreux, de lésions de cholestase périportale. Enfin, se constitue progressivement une véritable cirrhose, définie par l’existence de nodules de régénération.
Les lésions histologiques sont traditionnellement divisées en 4 stades. Le stade I est caractérisé par des lésions d’inflammation portale et de lésions florides des canaux biliaires ; à ce stade il n’y a pas de lésion lobulaire et périportale. Le stade II est caractérisé par l’existence de lésions périportales : prolifération ductulaire, piecemeal necrosis et fibrose. Le stade III est caractérisé par l’existence de nombreux septa fibreux, voire des lésions de bridging, sans cirrhose constituée. Le stade IV est caractérisé par l’existence d’une cirrhose constituée.
Ce système de classification par stades a des limitations importantes. En effet, il est souvent difficile de distinguer un stade I d’un stade II, un stade II d’un stade III et un stade III d’un stade IV. En effet, fréquemment la progression des lésions hépatiques est focale et peut évoluer à différentes vitesses dans différentes parties du foie.

Diagnostic

Le diagnostic de CBP ne pose généralement pas de problème. Pour établir le diagnostic de CBP, les critères suivants sont impératifs : (a) signes biochimiques de cholestase, c’est-à-dire habituellement une élévation à la fois l’activité des phosphatases alcalines et de la GGT ; (b) présence d’AMA à un titre ≥ 1/100 par immunofluorescence ; (c) signes histopathologiques de cholangite non suppurative et destruction des canaux biliaires de petite ou moyenne taille. La taille de la biopsie hépatique est critique. En effet, la probabilité d’observer une cholangite et une destruction des canaux biliaires augmente avec le nombre d’espaces portes en raison de la distribution hétérogène des lésions. Pour apprécier correctement la cholangite et la ductopénie au moins 15 espaces portes et plusieurs sections devraient être examinés.
Chez environ 5 à 10% des patients, les AMA M2 sont absents ou présents à un titre faible (≤ 1/100 par immunofluorescence). Chez ces patients, des anticorps anti-noyaux, anti GP210 et/ou anti SP100 peuvent être présents. Cependant, leur recherche n’est actuellement faite que dans certains laboratoires spécialisés. Chez la majorité des patients ayant des AMA négatifs en immunofluorescence, les AMA sont positifs en Western blot.

Diagnostic différentiel

  • Certains patients ont à la fois les caractéristiques de la CBP et de l’hépatite autoimmune de type 1 (l’overlap syndrome). 8 Chez de tels patients, l’activité des transaminases n’est pas toujours anormalement élevée, il existe des lésions de piecemeal necrosis modérées à sévères, c’est-à-dire des lésions inflammatoires dépassant la lame bordante dans la majorité des espaces porte ou touchant plus de 50 % du périmètre du pourtour des espaces porte, une élévation anormalement élevée des immunoglobulines G, voire des anticorps anti-actine ou anti-nucléaires souvent homogènes. Chez certains patients, les caractéristiques de l’hépatite auto-immune apparaissent alors que le patient se présentait initialement comme ayant une CBP typique. Ces formes mixtes doivent être bien reconnues car elles justifient non seulement un traitement par acide ursodésoxycholique, mais aussi corticostéroïdes ou autres immunosuppresseurs.
  • Certains médicaments peuvent induire une cholestase, une cholangite et une ductopénie. Les médicaments les plus souvent incriminés sont les phénothiazines, l’allopéridol, l’imipramine, l’amoxicilline et l’acide clavulanique. Ces patients n’ont généralement qu’une forme aiguë de cholestase, parfois avec prurit, résolutive plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Les AMA sont absents. Une ductopénie, une fibrose, voire une cirrhose peuvent se constituer.
  • La cholangite sclérosante primitive est une inflammation chronique et une fibrose pouvant toucher les voies biliaires intra ou extrahépatiques. Dans cette circonstance, les AMA sont négatifs, l’aspect cholangiographique est tout à fait caractéristique, la biopsie hépatique montre une fibrose péricanalaire concentrique conduisant à l’atrophie progressive, voire à la disparition des canaux biliaires.
  • La sarcoïdose peut poser un réel problème diagnostique. Le tableau 3 compare les caractéristiques de ces deux affections. Généralement, sarcoïdose et CBP ont des caractéristiques distinctes qui permettent une distinction facile des deux entités. Cependant, la sarcoïdose peut être compliquée de cholestase chronique sévère et d’hypertension portale, une forme clinique qui mime tout à fait la CBP. Enfin, la sarcoïdose et la CBP peuvent semble-t-il coexister chez un même patient.
  • La ductopénie idiopathique de l’adulte est un terme proposé par Ludwig et collaborateurs 9 pour décrire une forme de cholestase chronique d’étiologie inconnue survenant à l’âge adulte et associée à une disparition des canaux biliaires intrahépatiques. Chez ces patients, les AMA sont négatifs, il n’y a pas de prise médicamenteuse connue, la cholangiographie montre un arbre biliaire normal.
  • Les lymphomes non hodgkiniens peuvent se révéler exceptionnellement par un syndrome de cholestase, une inflammation portale et une ductopénie. Les anticorps anti-mitochondries sont négatifs.