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Histoire naturelle, pronostic, traitement

Histoire naturelle et pronostic de la maladie

Sur une période de 4 ans, 10 à 30% des patients initialement asymptomatiques deviennent symptomatiques. Bien que la durée de la phase asymptomatique de la maladie soit extrêmement variable, on peut estimer qu’elle est en moyenne de 6 ans.

La survie à 5 ans des patients asymptomatiques est de 90%. Celle-ci est significativement plus faible que celle d’une population contrôle appariée. [11]11. Mahl TC, Shockcor W, Boyer JL. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years. Journal of Hepatology 1994; 20:701-713.

La durée de la phase symptomatique est également extrêmement variable d’un patient à un autre et peut atteindre 10 ans. La survie moyenne à 5 ans des patients symptomatiques est de l’ordre de 50% avec des extrêmes allant de 30 à 70%. La phase terminale de la maladie est traditionnellement définie lors que la bilirubinémie dépasse 100 µmol/l avec ou sans des signes d’hypertension portale (hémorragie digestive à type d’encéphalopathie). La progression de la maladie est résumée dans la figure 2 et le tableau .

En 1979, Shapiro et collaborateurs montraient l’importance de la bilirubinémie comme facteur pronostique de survie chez les patients atteints de CBP. Les auteurs notaient qu’après une phase relativement stable, la bilirubinémie augmentait brutalement dans les mois qui précédaient le décès. Les patients ayant un taux de bilirubine supérieur à 34 µmol/l avaient un délai moyen de survie de 4 ans, ceux ayant un taux supérieur à 102 µmol/l de deux ans, et ceux atteignant un taux de 170 µmol/l ou plus de 1,4 an. L’extraordinaire importance de la bilirubine pour apprécier à court et à long terme la survie a été confirmée par toutes les études ultérieures. Des modèles ont été proposés pour améliorer la valeur pronostique de la bilirubine. Ces modèles, du fait de leur complexité ou de l’absence de supériorité par rapport à la bilirubine seule, ne sont pas entrés dans la pratique courante. Il est important de noter que la valeur pronostique de la bilirubine reste identique, que les patients soient traités ou non, en particulier par l’acide ursodésoxycholique. [12]

TRAITEMENT MEDICAL ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE [Fig. 3]

Le traitement de base est représenté par l’acide ursodésoxycholique (AUDC). Après administration orale, l’AUDC est absorbé dans l’intestin, il est conjugué dans le foie à la glycine et à la taurine et sécrété dans la bile. Il subit ensuite une circulation entérohépatique par réabsorption active au niveau de l’intestin terminal. Administré à la dose de 10 à 15 mg/kg/jour, cet acide biliaire devient l’acide biliaire prédominant dans le sérum et dans la bile. La base rationnelle de l’utilisation de cet acide biliaire et la première démonstration de ses effets bénéfiques dans la cirrhose biliaire primitive a été montrée en 1987. [13]

L’hypothèse qui a conduit à l’utilisation de cet acide biliaire dans les maladies cholestatiques et en particulier dans la cirrhose biliaire primitive peut être résumée de la manière suivante : les lésions hépatiques et la progression de la maladie peuvent être en partie expliquées par la toxicité des acides biliaires vis-à-vis des cellules biliaires et hépatiques. En effet, de nombreux arguments expérimentaux montrent que les acides biliaires à concentration élevée sont capables d’induire une cholestase, une nécrose hépatocellulaire et une cirrhose. L’AUDC est un acide biliaire hydrophile, non toxique, capable de prévenir expérimentalement les lésions hépatiques induites par les acides biliaires endogènes (acide cholique, chénodésoxycholique et lithocholique). Nous avons donc postulé que les modifications de la composition des acides biliaires endogènes pourraient conduire à une amélioration des fonctions hépatiques et des lésions élémentaires au cours de certaines maladies cholestatiques.
De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont eu pour but de préciser les mécanismes d’action de l’AUDC et ses applications dans le traitement des maladies cholestatiques et en particulier de la CBP. Les données actuelles suggèrent que les effets anti-cholestatiques de l’AUDC sont expliqués par les mécanismes suivants [Fig. 4] : diminution des concentrations sanguines et hépatiques des acides biliaires toxiques par un effet combiné sur la réabsorption des acides biliaires endogènes et augmentation de leur sécrétion biliaire canaliculaire ; effet direct protecteur vis-à-vis des membranes cellulaires, l’AUDC a également un rôle immunomodulateur : il diminue en particulier l’expression des molécules HLA au niveau des hépatocytes et des cellules biliaires. Enfin, il a été montré récemment que l’AUDC prévenait la mort cellulaire par apoptose, que celle-ci soit induite par des toxiques ou par des mécanismes immunologiques. L’effet anti-apoptotique est observé aussi bien vis à vis des hépatocytes que des les cellules biliaires. [14, 15]

Au cours de la CBP, l’administration d’AUDC améliore les tests biochimiques, en particulier l’activité des transaminases, des gamma-GT, des phosphatases alcalines, de la bilirubinémie, ainsi que le taux des immunoglobulines, en particulier les IgM. Cet effet est observé dès les six premiers mois de l’administration. Une amélioration du prurit est également observée. Au plan histologique, l’AUDC améliore principalement les lésions inflammatoires biliaires et prévient l’aggravation de la paucité biliaire. La progression de la fibrose est ralentie, surtout dans les stades précoces. Ces modifications expliquent que l’AUDC ralentit la progression de la maladie et l’apparition des complications sévères et diminue ainsi le recours à la transplantation comme cela a été montré par l’analyse combinée de trois des principaux essais thérapeutiques portant sur 548 malades. [16-18]

Dans les formes précoces de la maladie (stade histologiques I-II), et sans altération majeure de la bilirubinémie (bilirubinémie < 34 µmol), l’AUDC peut être prescrit d’emblée à la dose de 10 à 15 mg/kg/j et poursuivi sans interruption. En revanche, dans les formes sévères (stades III et IV histologiques ou avec hyperbilirubinémie supérieure à 34 µmol/l) ou avec prurit, il convient de débuter le traitement par des doses de 200 mg/jour avec le but d’atteindre la dose optimale de 1 g/jour ou plus après le 3ème mois et en prenant soin de vérifier régulièrement les tests hépatiques, la bilirubinémie et si possible la concentration sérique des acides biliaires individuels.

Chez environ la moitié des malades, l’AUDC normalise complètement ou quasi-complètement la biologie hépatique. Dans 25 % des cas, elle est fortement améliorée (phosphatases alcalines inférieures à 2 fois la limite supérieure de la normale), transaminases normales ou faiblement élevées. Dans 25 % des cas environ, les malades ont peu/pas d’amélioration. Dans cette circonstance, une cause de résistance à l’AUDC doit être recherchée : mauvaise compliance au traitement. La non compliance étant écartée, il faut rechercher une maladie coeliaque associée, une sclérodermie et surtout l’existence d’un « overlap syndrome » associant à la fois hépatite auto-immune et CBP. Le meilleur critère pour affirmer l’overlap est histologique. L’existence d’une nécrose parcellaire modérée à sévère, d’autant qu’elle est associée à une élévation marquée des immunoglobulines G et des transaminases, doit inciter à adjoindre au traitement par AUDC une thérapeutique adjuvante anti-inflammatoire ou immunosuppressive. Le traitement que nous proposons dans ces cas est la prednisone ou la prednisolone à la dose de 15 mg/jour pour une durée minimale de six mois. Chez certains patients, la résistance est liée à une ductopénie sévère (plus de 75 % des espaces porte sont dépourvus de canaux biliaires). Ces formes ne répondent ni à l’AUDC ni à l’association AUDC-corticoïdes ou exceptionnellement. Il faut souligner que les ductopénies sévères sont habituelles au cours des cirrhoses évoluées, mais peuvent se voir également en l’absence de fibrose sévère. Enfin, chez certains patients, l’administration d’AUDC d’induit aucune modification de la circulation entérohépatique des acides biliaires et modifie peu/pas les tests biologiques sans qu’il y ait d’explication actuellement claire.

Un petit nombre de patients ont un prurit invalidant. Chez ces patients, l’administration de rifampicine peut être recommandée (300 mg/jour pendant trois mois ou plus). L’effet anti-prurigineux pourrait être dû à la fois à la capacité de ce médicament de favoriser l’excrétion des acides biliaires par le rein et un effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire proche de celui des corticostéroïdes. Lorsque le prurit persiste, on peut proposer l’administration de cholestyramine dont l’efficacité est généralement modeste. Un prurit invalidant est exceptionnellement une indication à la transplantation hépatique.

Les médicaments immunosuppresseurs, azathioprine, corticostéroïdes, ciclosporine méthotrexate et colchicine ne sont pas utilisés actuellement seuls dans la CBP. Les associations AUDC et corticostéroïdes ou méthotrexate font actuellement l’objet d’une évaluation dans des essais cliniques.

L’hypertension portale et les hémorragies digestives par hypertension portale obéissent aux mêmes règles thérapeutiques qu’au cours des autres maladies hépatiques, en l’absence d’hyperbilirubinémie.

La transplantation hépatique est la seule option thérapeutique pour les malades ayant atteint le stade terminal de la CBP. Ce stade terminal se définit par l’existence d’une cirrhose compliquée d’ascite, d’hypertension portale sévère et d’hyperbilirubinémie. Une transplantation doit être envisagée lorsque deux de ces trois complications sont réunies. Une hyperbilirubinémie supérieure à 100 µmol ou croissante définit l’entrée dans la phase terminale de la maladie devant faire porter l’indication de la transplantation. Si les indications sont correctement posées, la survie à un an dépasse actuellement 75 % dans la plupart des centres, un taux de survie de 71 % a été rapporté dans une des plus grandes séries. [19]

La plupart des décès se produisent dans les trois premiers mois et ont pour cause soit le rejet soit l’infection. L’ostéodystrophie tend à s’aggraver au cours des trois premiers mois après la transplantation, puis la perte osseuse s’arrête et la masse osseuse se restaure quasi-normalement dans les deux années suivantes. Chez une grande proportion des patients, les anomalies, telles qu’une élévation de la concentration des IgM ou du titre des AMA persistent mais tendent à diminuer. On admet qu’il existe une récidive de la maladie après transplantation, cependant, cette récidive semble mineure sans implication clinique majeure.