Introduction | Epidémiologie

INTRODUCTION

La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie chronique cholestatique de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez les femmes d’âge mûr. Sur le plan morphologique, la maladie est caractérisée par une inflammation portale et une nécrose des cellules des canaux biliaires de petit et de moyen calibre. La maladie se traduit sur le plan biochimique par un syndrome de cholestase longtemps anictérique, et sur le plan immunologique par la présence quasi-constante d’anticorps antimotochondries (AMA) La CBP est une maladie le plus souvent progressive dont la vitesse de progression est très variable d’un patient à un autre. La phase terminale est caractérisée par une hyperbilirubinémie et sur le plan morphologique par une cirrhose. Bien qu’inapproprié le terme de “cirrhose” biliaire primitive est consacré par l’usage. 1, 2

EPIDEMIOLOGIE

Les études épidémiologiques ont montré que la prévalence de la maladie était de l’ordre de 10 à 20 pour 100 000 habitants, avec une forte prédominance féminine (10:1), un âge médian de survenue entre 50 et 55 ans. Fait particulier, la maladie, à notre connaissance, n’a pas été décrite dans l’enfance ou dans l’adolescence.
La prévalence de la maladie dans les familles de patients ayant une CBP est de l’ordre de 4%, c’est-à-dire considérablement plus élevée que celle de la population générale. De même, d’autres pathologies auto-immunes ou d’autres anomalies de l’immunité sont fréquentes chez les relatifs de premier degré des patients atteints de CBP. Une association faible de la maladie avec l’antigène HLA DR8, dont la fréquence ne dépasse jamais 30%, a été observée. De même, il a été trouvé une fréquence anormale de l’haplotype C4AQ0.

PATHOPHYSIOLOGIE ET ANOMALIES IMMUNOLOGIQUES

La lésion initiale est une destruction segmentaire et focale des canaux biliaires interlobulaires. Il en résulte une cholestase chronique qui progresse vers la cirrhose biliaire. De nombreuses anomalies immunologiques sont présentes au cours de la maladie : les plus caractéristiques sont l’élévation des immunologulines M, la présence d’autoanticorps, en particulier d’AMA et anti-nucléaires, une diminution de l’activité des lymphocytes T suppressive, une diminution de la fonction macrophagique.

Anticorps antimitochondries et autres anticorps

Les anticorps antimitochondies (AMA) sont présents chez la majorité des patients atteints de CBP. Il s’agit d’anticorps non spécifiques d’organe, non spécifiques d’espèce. Ils peuvent être détectés par immunofluorescence indirecte, à l’aide de test ELISA ou par Western Blot.
Les déterminants antigéniques des AMA sont des composants des complexes de la pyruvate deshydrogénase ou des 2-oxo-acide deshydrogenases. 3 Les sous-unités enzymatiques de ces complexes, les antigènes mitochondriaux, et la prévalence des anticorps sont indiqués dans le Tableau 1.
D’autres autoanticorps sont fréquemment détectés chez les patients ayant une CBP. Les anticorps anti-noyaux sont présents chez environ 70% des patients (Tableau 2). 4
Dans 10 à 15% des cas, il s’agit d’anticorps anti-centromères, le plus souvent associés à un CREST syndrome. Environ 20% des patients ont des auto-anticorps ayant un aspect cerclé en immunofluorescence. Chez un petit nombre de ces patients, ces anticorps sont dirigés contre le récepteur de la lamine B, une protéine constitutive de la membrane nucléaire interne. Chez 15 à 20 %, ces anticorps sont dirigés contre une protéine de 210 kDa des pores du noyau. L’expression clinique de la maladie n’est pas différente que ces auto-anticorps soient présents ou non.
Un troisième type d’auto-anticorps observé dans la CBP donne un aspect moucheté en immunofluorescence, mais différent des anticorps anticentromères. Ces auto-anticorps réagissent avec une protéine nucléaire de 100 kDa (Sp 100).5 Ces auto-anticorps sont présents chez environ 20 % des patients indépendamment du fait qu’ils aient ou non des AMA positifs.

Effecteurs immuns et épitopes impliqués dans la réaction immune conduisant à la nécrose des cellules biliaires

(Fig. 1)
Les principales cibles de la réaction immune sont les cellules épithéliales biliaires. De nombreux arguments suggèrent que les AMA ne sont pas cytotoxiques. La destruction des canaux biliaires par nécrose ou apoptose est liée à l’activation des lymphocytes CD4 et à la cytotoxicité des CD8 ou secondaire aux cytokines produites par ces deux types de lymphocytes. Le réseau de cytokines impliquées est extrêmement mal défini et des résultats contradictoires ont été publiés.
Il existe de nombreux arguments suggérant que le(s) antigène(s) reconnu(s) par les AMA pourraient être la cible de l’attaque des cellules biliaires par les lymphocytes T. En effet, le composé E2 de la pyruvate deshydrogénase, ou une molécule ayant une réaction croisée, est hyperexprimée sur les cellules biliaires, en particulier au pôle luminal, que les malades aient ou non des AMA. Les lymphocytes T des patients ayant une CBP ont une activité cytotoxique vis-à-vis des cellules biliaires autologues. Les cellules CD4, spécifiques de la pyruvate deshydrogénase, sont présentes dans l’infiltrat inflammatoire portal. Le mécanisme conduisant à l’hyperexpression de l’épitope M2 au pôle luminal de l’épithélium biliaire est inconnu.6
Les mécanismes expliquant la réponse immune ne sont pas connus. Comme dans d’autres affections inflammatoires chroniques, des arguments en faveur d’une étiologie bactérienne ou virale ont été avancés.