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Qu’est-ce que la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) ?

La cholangite biliaire primitive (CBP), anciennement connue comme cirrhose biliaire primitive, est une maladie chronique auto-immune du foie, caractérisée par une inflammation des petits canaux biliaires et la présence, dans la très grande majorité des cas, d’anticorps anti-mitochondries. Souvent asymptomatique et de cause inconnue, la CBP n’est pas contagieuse ni liée à une consommation excessive d’alcool. Elle peut être liée à d’autres maladies auto-immunes. Quand elle est traitée précocement par l’acide ursodésoxycholique le pronostic est bon, non différent de celui de la population générale.
La cause de cette maladie n’est pas connue.

Dans le passé son nom était Cirrhose Biliaire Primitive, nom difficile à porter, et fort heureusement cela a changé au cours de l’année 2015. La raison du nom étant que les malades étaient diagnostiqué déjà au stade de cirrhose, que la cause de la cirrhose était la destruction des canaux biliaires et primitive car la cause n’était pas déterminée.

Le texte ci-dessous par le Professeur Poupon dresse un panorama de la maladie.

AL – Juin 2016

La cholangite biliaire primitive (CBP – cirrhose biliaire primitive)

Professeur Raoul POUPON, Université Pierre et Marie Curie, AP-HP de Paris, Service d’Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France.

Resumé

La cholangite biliaire primitive (anciennement cirrhose biliaire primitive) est une maladie chronique caractérisée par une inflammation chronique et une destruction des canaux biliaires interlobulaires. La maladie affecte principalement la femme après 40 ans. La présence d’anticorps anti- mitochondrie est quasi constante ce qui en fait sa signature sérologique.La prévalence en France est de 20/100 000. Il s’agit d’une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques affectant principalement l’immunité et de facteurs d’environnement. L’inflammation et la destruction des petits canaux biliaires sont responsables de cholestase chronique susceptible de se compliquer de cirrhose et de défaillance hépatique.Le traitement repose sur la prise d’acide ursodesoxycholique. La transplantation hépatique est le traitement de choix des formes compliquées de défaillance hépatique.

Introduction

La CBP est une maladie inflammatoire des petites voies biliaires ( <100 microns) intrahépatiques, de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez la femme après 40 ans. Le terme de cirrhose est inapproprié car la cirrhose n'est présente que dans les formes évoluées, cependant le terme est consacré par l'usage. La présence d'anticorps antimitochondries (AMA) est observée chez la majorité des patients, ce qui en fait sa signature sérologique. Actuellement le diagnostic est généralement posé à un stade précoce, souvent en  l'absence de symptômes. Avant l'introduction de l'acide ursodésoxycholique (AUDC), la maladie progressait généralement sur une période de 10 à 15 ans vers la cirrhose et une phase terminale caractérisée par une hyperbilirubinémie majeure justifiant la transplantation hépatique. La prescription généralisée de l'AUDC a fortement diminué le nombre de transplantations réalisées dans cette indication.

Epidémiologie (1)

L’incidence annuelle et la prévalence en Europe, aux Etats-Unis et au Japon se situent respectivement entre 2 et 4 et 20 à 40 cas /100 000. L’étude réalisée en France métropolitaine entre le premier juin 2006 et le 31 mai 2007 donne les chiffres suivants :

  • incidence : 0,9/100 000 personne-années (pour les femmes d’au moins 45 ans, 3,6/100 000 personne-années)
  • prévalence : 20,7/100 000 (pour les femmes d’au moins 45 ans, 86/100 000), soit au total environ 13 000 cas estimés en France
  • Une incidence croissante a été notée tant en Europe qu’aux Etats-Unis et au Japon au cours des dernières décennies. Une réelle augmentation de l’incidence ou une meilleure connaissance de la maladie et  l’utilisation en routine de la détection des AMA pourraient l’expliquer.

    Etiologies (2-4)

    La CBP est une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement.

    La contribution des facteurs génétiques est attestée par les faits suivants. La prévalence de la maladie chez les parents de premier degré est 100 fois plus élevée que dans la population générale ; le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes a été estimé a 63% et nul chez les faux jumeaux.

    Contrairement à d’autres maladies autoimmunes, l’association à des allèles spécifiques du complexe majeur d’histocompatibilité est relativement faible. Les variants tels que DRB1*08, 03 et 04 ont été trouvés comme variants de susceptibilité alors que les variants DRB1*11 et 13 pourraient être protecteurs. Récemment des associations significatives avec 13 loci de HLA classe II dont HLA-DBQ I ont été mis en évidence.

    Les variations allélliques de plusieurs composants du système immunitaire inné (C4A*Q0, C4B*2, NRAMP1, MBL, VDR) ont été trouvés associés à la susceptibilité de la maladie. Concernant la réponse adaptative outre certains variants de VDR, des variants de CTLA4, un régulateur négatif le l’activation lymphocytaire, du TNFa, de ILb et plus récemment de IL2A et IL2RB2 codant respectivement pour l’IL12a et le récepteur b2 de l’IL12.

    Les facteurs génétiques qui pourraient rendre compte de la spécificité hépatique de la maladie ont été peu étudiés. L’étude française suggère le rôle possible de certains variants de MDR1 et PXR. Cette étude montre en outre l’implication possible dans la sévérité des variants du TNF a et de l’échangeur chlore-bicarbonate (SLCA42). Cette observation est d’autant plus intéressante que les souris invalidées pour ce gène développent les caractéristiques phénotypiques de la CBP.

    Concernant les facteurs d’environnement des résultats en partie concordants sont fournis par les études épidémiologiques. Les infections, en particulier urinaires, l’exposition de manière active ou passive au tabac sont des facteurs significatifs de susceptibilité. Le rôle  de produits chimiques contenus en particulier dans les cosmétiques, les pesticides et détergents serait possible. Des arguments expérimentaux supportent ces observations. Les AMA réagissent de façon hautement significative avec le complexe des pyruvate déshydrogénases d’Escherichia coli et d’autres bactéries. Certains composés organiques halogénés ont la capacité de se fixer sur la pyruvate déshydrogénase et être reconnus par les AMA. L’acide 2 octynoïque, un composé présent dans de nombreux cosmétiques est reconnu avoir une haute affinité pour les AMA. Lorsque des souris NOD génétiquement modifiées (NOD.1101) sont immunisées par l’acide 2- octynoïque couplé à la serum albumine, elles développent des AMA et une inflammation portale.

    Le rôle d’un betarétrovirus ressemblant au « mouse mamalian tumor virus » (MMTV) a été suggéré sur les arguments suivants. Des séquences rétrovirales ont été clonées à partir des cellules biliaires et les ganglions lymphatiques du hile du foie des patients atteints de CBP. Les protéines MMTV sont présentes dans ces ganglions. Le MMTV induit spécifiquement l’expression aberrante de la pyruvate déshydrogénase par les cholangiocytes de sujets normaux in vitro. Cependant ces données n’ont pu pour l’instant être reproduites. En outre les résultats d’un  essai de traitement par les antirétroviraux n’emportent pas la conviction sur leur possible efficacité.

    La fréquence de la maladie est 10 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme. Cependant son expression est la même dans les deux sexes. Contrairement à  la sclérodermie, il n’y a pas au cours de la CBP d’arguments en faveur d’un microchimérisme foetal. La prédominance féminine pourrait être en relation avec une incidence élevée de monosomie du chromosome X des lymphocytes.

    Réponse autoimmune

    AMA

    Les AMA sont détectés avant ou au moment où s’exprime la maladie. Certains patients (la proportion n’est pas connue) ayant des AMA ne développent pas la maladie. Les AMA ont une valeur diagnostique considérable mais leur titre n’a pas de valeur pronostique. Les cibles des AMA, appelés antiM2 afin de les différencier des autres types d’AMA observés dans d’autres pathologies, sont les membres de la famille des 2-oxoacides déshydrogénases. Les sous-unités E2 du complexe de la pyruvate déshydrogénase (PDC E2) sont les sites le plus souvent reconnus par les AMA. L’épitope dominant se situe dans le domaine de liaison à l’acide lipoïque. Les lymphocytes T des espaces portes au cours de la CBP sont spécifiques  de la PDC E2. Le foie au cours de la CBP contient un très grand nombre de cellules T, CD4+, CD8+, NKT et des cellules B, toutes réactives vis-à-vis de PDC E2 et du domaine de l’acide lipoïque. Les cellules biliaires expriment à leur pôle luminal l’épitope antigénique de PDC E2, que les patients aient ou non des AMA.

    Anticorps antinucléaires

    Des autoanticorps dirigés contre des antigènes nucléaires sont présents chez plus de la moitié des patients. Outre les anticorps anticentromère observés dans 10% des cas, certains sont spécifiques de la maladie tels que ceux dirigés contre les protéines du pore nucléaire (GP210, nucléoporine 62) donnant un aspect cerclé en immunofluorescence indirecte ou de la protéine sp100 du corps nucléaire donnant un aspect de « nuclear dots »en immunofluorescence. Leur valeur pronostique est controversée.

    Physiopathologie

    Bien que la ou les causes de la maladie restent inconnue(s) il est possible de présenter un paradigme des mécanismes physiopathologiques conduisant aux lésions hépatiques observées.

    La phase préclinique de la maladie est marquée par l’apparition des stigmates d’autoimmunité associée à un dérèglement de l’homéostasie de la cellule cible, le cholangiocyte des petits canaux biliaires.

    L’épitope reconnu par les AMA est détecté au pôle luminal des cholangiocytes en apoptose. Odin et al ont proposé l’explication suivante à ce phénomène. Contrairement aux autres types cellulaires, le cholangiocyte en voie d’apoptose ne fixe pas le glutathion sur la lysine couplée à l’acide lipoïque de PDC E2 et ainsi ne clive pas l’épitote autoréactif lors de l’apoptose. Les cholangiocytes de voisinage sont capables de phagocyter les corps apoptotiques et d’exprimer l’antigène à leur surface. Il s’agit d’une explication rationnelle, non seulement à la présence aberrante de l’épitope immunoréactif mais également à la spécificité tissulaire du processus autoimmun. On ignore si l’évènement initial est l’autoimmunité, c’est-à-dire la rupture de la tolérance à un phénomène physiologique ou l’apoptose cholangiocytaire. Les mécanismes hypothétiques pouvant conduire à l’apoptose cholangiocytaire sont multiples  et pourraient faire intervenir les anticorps IgA anti PDC E2 d’origine muqueuse, des anomalies de la composition de la bile (l’AUDC présent chez les patients traités par cet acide biliaire diminue l’apoptose et le titre des AMA), des anomalies de reconnaissance des PAMPs normalement présents dans la bile ou de la fonction des cellules CD8 sentinelles normalement présentes dans l’épithélium biliaire, une réponse idiosynchrasique à des métabolites réactifs de xénobiotiques éliminés dans la bile, des anomalies du contrôle endocrinien  ou neuroendocrinien du cycle cellulaire des cholangiocytes, un métabolisme anormal du glutathion cholangiocytaire.

    L’inflammation et la cholestase sont les événement clés de la phase clinique initiale.

    L’inflammation

    Au cours de la phase précoce, non ductopénique, l’inflammation péribiliaire s’accompagne   d’une apoptose exagérée compensée par une augmentation de la prolifération cholangiocytaire. Les cellules CD8, CD4, NKT sous l’action de chémokines sont attirées au contact des cellules biliaires. Leur destruction est en grande partie la conséquence de l’activation du TNF, CD40 et des récepteurs Fas. Sous la pression de cet environnement on assiste à une prolifération des cholangiocytes. Les médiateurs impliqués pourraient être les médiateurs du système cholinergique (acétylcholine et épinéphrine) et les oestrogènes via les récepteurs alpha. Les alpha agonistes des oestogènes pourraient être une voie thérapeutique afin de prévenir la ductopénie qui caractérise les CBP sévères.

    Chez un grand nombre de patients l’inflammation s’étend au delà de l’espace porte. L’extension de l’inflammation au lobule ou hépatite d’interface peut se faire sous deux formes.

    L’hépatite d’interface lymphocytaire se définit comme une destruction d’un groupe d’hépatocytes par des cellules lymphohistiocytaires comme au cours des hépatites autoimmunes. L’autre forme, appelée par Popper  » biliary piecemeal necrosis » est caractérisée par une prolifération de ductules associés à un oedème, des polynucléaires neutrophiles, une fibrogenèse périductulaire, des hépatocytes en apoptose et en nécrose avec des signes de « cholate stasis ». Cette forme s’associe généralement à un ductopénie sévère.

    La mort hépatocytaire générée par ces deux processus fait place aux dépôts de collagène. La vue conceptuelle actuelle de la fibrogenèse dans la CBP est la suivante. La mort hépatocellulaire déclenche l’expansion des cellules progénitrices dont la signature serait la prolifération des néoductules. Les cellules bordant ces ductules ont la capacité de sécréter une série de médiateurs (PDGF,VEGF, NGF, ET1,TGF beta…) et d’attirer et activer des fibroblastes de multiples origines (monocytes, cellules étoilées, fibroblastes périductulaires, médullaires, par transition épithéliomésenchymateuse). L’hépatite d’interface est un tournant dans l’histoire naturelle de la maladie. Sa sévérité est le signal qui annonce l’évolution vers la cirrhose.

    La cholestase

    La CBP est une maladie cholestatique. La cholestase est d’abord une cholestase ductulaire et secondairement une cholestase canaliculaire. Les petits canaux biliaires de l’homme sont responsables de la formation d’une bile riche en eau et bicarbonates. Après liaison de la sécrétine et d’autres neuropeptides, des voies de signalisation mettent en jeu l’AMP cyclique, CFTR, et l’échangeur chlore/bicarbonate(AE2, SLCA4). Cette voie de signalisation et la cholérèse en résultant est inhibée par une série de médiateurs et cytokines (NO, TNF, Il beta, IFN gamma, IL6…) anormalement exprimée autour des canaux biliaires. L’expression de AE2 est fortement réduite dans le foie des CBP. L’administration d’AUDC restore l’activité de AE2 et la cholérèse induite par la sécrétine. L’une des conséquences de la cholestase est l’accumulation de PAMPs et d’endotoxines (LPS) dans les petites voies biliaires. Ce phénomène pourrait être dû à la diminution de l’activité inhibitrice des phosphatases alcalines biliaire vis-à-vis des LPS et de l’activité des peptides antimicrobiens (cathélicidine et défensines) normalement actifs en milieu aqueux alcalin. L’administration d’AUDC diminue fortement l’accumulation d’endotoxines dans les cellules biliaires. Cette propriété pourrait en partie expliquer l’activité antiinflammatoire et anticholestatique de l’AUDC.
     

    Références

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    Raoul Poupon – Mars 2012