par le Professeur Raoul Poupon

Hopital Saint Antoine – Paris

L’AUDC (7-17)

Tous les patients ayant des anomalies biologiques sont justiciables du traitement par l’AUDC (acide ursodésoxycholique).

L’AUDC améliore ou normalise les tests biochimiques, en particulier la bilirubinémie, ralentit la progression de la fibrose, retarde l’apparition de l’hypertension portale. Les études observationnelles menées sur le long terme ont montré que la survie des patients traités par l’AUDC augmentait, confirmant ainsi les résultats de l’analyse combinée des principaux essais contrôlés chez 548 patients recevant l’AUDC à la dose de 13 à 15mg/kg/jour pendant 4 ans. La survie des patients  ayant un stade histologique 1 ou 2 de la maladie n’est pas différente de celle d’un population contrôle. Pour ces patients, on estime que 6% évolueront vers la transplantation ou le décès sur une période de 10 ans et 22% le feront sur une période de 20 ans. En revanche, la survie des malades débutant le traitement alors qu’ils ont un stade histologique 3 ou 4 reste significativement inférieure à celle de la population témoin (risque relatif 2,2). Le but du traitement est d’obtenir la meilleure réponse biochimique possible, l’idéal étant la normalisation de la bilirubinémie et des tests biochimiques courants, transaminases et phosphatases alcalines. En effet, la réponse biochimique obtenue pendant la première année de traitement est fortement corrélée à l’évolution à long terme. Ainsi, dans la cohorte des patients suivis dans notre service, une normalisation de la bilirubinémie (<17 micromol/L) et une activité sérique des transaminases AST <2N et des phosphatases alcalines <3N est obtenue chez 60% des patients et s’associent à une survie sans transplantation similaire à une population normale. D’autres ont défini la réponse comme optimale si l’activité des phosphatases alcalines était normale ou diminuait de plus de 40% après un an de traitement.

Les mécanismes d’action de l’AUDC sont probablement mutiples (cf, physiopathologie). L’AUDC stimule la sécrétion biliaire ductulaire alcaline, la sécrétion canaliculaire des acides biliaires endogènes et inhibe en partie leur réabsorption iléale. L’AUDC exerce une activité antiinflammatoire vis-à-vis des voies biliaires. L’AUDC inhibe l’apoptose des hépatocytes et des cholangiocytes induite par certains acides biliaires et les cytokines proinflammatoires.

L’administration d’AUDC ne comporte pas ou peu d’effets secondaires. Une prise de poids, en moyenne de 2 kg est fréquemment observée. Elle peut être plus importante avec l’arrêt du tabac qui doit toujours être obtenue. Chez les patients ayant une cholestase franche et un prurit, l’AUDC peut augmenter transitoirement le prurit. Dans cette circonstance il est recommandé de débuter le traitement avec des doses journalières de 4 à 6 mg/kg et de les augmenter ensuite progressivement.Certains patients se plaignent de reflux acide, symptôme bien contrôlé par la prise de l’AUDC au moment des repas. La prise d’anti H2 ou d’IPP est parfois nécessaire sans que cela nuise à l’efficacité du traitement.

Trente à 40% des patients n’ont pas de réponse optimale à L’AUDC, c’est-à-dire ont ou une bilirubinémie > 20 micromol/l ou des AST>2N ou des phosphatases alcalines > 3N. Chez ces patients, un traitement adjuvant est nécessaire.

Traitements adjuvants (18-22)

Les patients qui présentent certaines des caractéristiques de l’hépatite autoimmune, une réponse biochimique suboptimale à l’AUDC nécessitent un traitement adjuvant. Il n’existe pas à ce jour d’études contrôlées montrant l’efficacité de traitements adjuvants. Néanmoins, on peut proposer, en se fondant sur l’expérience d’experts certaines thérapeutiques de sauvetage. En premier lieu il s’agit des glucocorticoïdes (de préférence le budésonide) couplés au mycophénolate mofétil ou l’azathioprine comme traitement d’épargne. La base rationnelle pour l’utilisation des glucocorticoïdes et plus particulièrement le budésonide est la suivante. La combinaison de l’AUDC et du budésonide s’est montrée supérieure à l’AUDC seul en terme de réponse biochimique et histologique chez les patients non cirrhotiques tout venant. Dans notre expérience la trithérapie associant AUDC, prednisolone ou budésonide et immunosuppresseurs d’épargne (mycophénolate mofétil ou azathioprine) augmente la survie sans cirrhose comparée à la survie prédite de patients ayant les mêmes caractéristiques de gravité. En second lieu le méthotrexate, immunosuppresseur qui améliore les tests biochimiques et les lésions histologiques chez les malades ayant une réponse incomplète à l’AUDC. Sur un période de 10 ans aucun malade recevant la combinaison AUDC-méthotrexate n’a progressé vers la cirrhose.

Transplantation hépatique orthotopique

La transplantation hépatique a profondément modifié le pronostic des formes graves de la maladie. C’est le seul traitement efficace de la cirrhose décompensée. Les malades présentant les caractéristiques du « premature ductopenic variant » ne répondent à aucun traitement médical. Bien qu’ils n’aient pas de signes de décompensation de cirrhose, ils relèvent de la transplantation. Chez environ 25% des patients, la CBP récidive dans les 5 années qui suivent la transplantation. La récidive est plus fréquente et plus marquée chez les patients ne recevant de glucocorticoïdes ou de ciclosporine. Le bénéfice apporté par l’AUDC dans cette circonstance n’est pas connu.

Traitement des symptômes et des complications

Le prurit

Le traitement de première ligne est la rifampicine (300 à 600 mg/jour). Cependant la rifampicine peut induire une hépatite cytolytique. Les traitements de seconde ligne comprennent les glucocorticoïdes, la cholestyramine, les antagonistes des opioïdes. Les plasmaphérèses et les drainages biliaires peuvent être efficaces mais généralement transitoirement. Dans de très rares cas le prurit peut être l’indication de la transplantation.

La fatigue (21-27)

Ce symptôme fréquent n’a aucune relation avec la sévérité de la maladie. Il est souvent associé à des désordres cognitifs et émotionnels, des signes de dépression. Il est aussi associé à des troubles du sommeil et une somnolence diurne exagérée. Le modafinil, un médicament approuvé pour le traitement de la narcolepsie, semble apporter un bénéfice chez les patients souffrant de fatigue et de somnolence diurne.

L’hypercholestérolémie

L’AUDC induit une diminution de l’ordre de 15 à 20% du cholestérol total et LDL. Outre les mesures diététiques, les statines peuvent être prescrites. Elles n’influencent pas les tests hépatiques de manière significative.

L’ostéopénie et l’ostéoporose

Les traitements comprennent l’activité physique, la supplémentation en calcium et vitamine D de telle manière que le taux sérique de 25OHD3 soit supérieur à 30 ng/l, les biphosphonates et éventuellement la supplémentation en oestrogènes.

L’hypertension portale

De rares patients développent une hypertension présinusoïdale en l’absence de cirrhose. La prise en charge de l’hypertension portale n’est pas différente de celle de tous les patients avec une cirrhose. L’hypertension portale sévère peut être une bonne indication à la transplantation et doit être préférée au shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire.

 

 

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Raoul Poupon – Mars 2012