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Qu’est-ce que la Lithiase Biliaire (LPAC) ?

Pour présenter la LPAC, voici deux textes complémentaires, le premier plus synthétique, le second plus scientifique.

La lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides

Pr Raoul POUPON et Dr Olivier ROSMORDUC

La lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides (low phospholipid-associated cholelithiasis, LPAC) est caractérisée par l’association de mutations du gene ABCB4 et d’une faible concentration de phospholipides biliaires avec une lithiase symptomatique et récurrente. Ce syndrome est rare et survient dans un petit sous-groupe de patients atteints de lithiase biliaire.

Ces patients présentent les signes suivants avant 40 ans: récurrence de symptômes biliaires après cholécystectomie, foyers hyperéchogènes intrahépatiques ou bien ‘boue’ microlithiasique le long de l’arbre biliaire.

Un défaut dans la fonction du transporteur ABCB4 entraine la production d’une bile lithogène et très détergente à faible teneur en phospholipides. Cette bile provoque des altérations de la membrane luminale des canalicules biliaires qui entraine la cholestase avec une élévation des gamma glutamyl transférases sériques (gammaGT).

La lithiase biliaire peut être détectée par échographie, au scanner ou bien par cholangiopancréatographie (scanner ou IRM). Les foyers intrahépatiques hyperéchogènes le long de l’arbre biliaire peuvent être mis en évidence par échographie et la composition phospholipidique de la bile peut être analysée après prélévement par duodénoscopie. Dans tous les cas où le diagnostic de LPAC a été confirmé par l’analyse du gène ABCB4 chez un adulte jeune, un traitement curatif ou prophylactique par l’acide ursodéoxycholique doit être mis en oeuvre de façon précoce pour éviter l’occurrence ou la récurrence de la maladie et de ses complications. La cholécystectomie est indiquée en cas de lithiase symptomatique. Le drainage biliaire ou l’hépatectomie partielle peuvent être indiquées en cas de dilatation symptomatique des canalicules biliaires dues à des occlusions par des calculs. Les patients dont la maladie hépatique est en phase terminale peuvent être candidats pour une greffe de foie.

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Le syndrome LPAC (Low Phospholipid- Associated Cholelithiasis)

Dr C. Costentin, unite d’hépatologie, hôpital Henri Mondor, Créteil.

1) La définition

Le syndrome LPAC (Low Phospholipid -Associated Cholelithiasis), est une forme particulière de lithiase biliaire, identifiée en 2001 par Rosmorduc, Hermelin et Poupon. à l’hôpital Saint- Antoine, Paris (1,2). A la différence de la lithiase vésiculaire habituelle, il n’y a pas d’excès de sécrétion du cholestérol dans la bile mais une diminution de la sécrétion de phospholipides (3). Il en résulte un défaut de formation des micelles nécessaires à la solubilisation du cholestérol, ce qui entraine la formation de microcristaux et de calculs de cholestérol aussi bien dans le foie que dans la vésicule. (4) C’est le transporteur des phospholipides (protéine ABCB4 /MDR3, codé par le gène MDR3/ABCB4) qui permet l’excrétion des phospholipides dans la bile (3).

Le syndrome LPAC est bien souvent diagnostiqué tardivement (5) alors qu’il existe un traitement médical simple et efficace (3). Il est donc essentiel d’en connaitre les critères diagnostiques afin de pouvoir le repérer et mettre en route le traitement précocement.

2) Quand évoquer le diagnostic de syndrome LPAC?

La présence d’au moins deux sur trois des éléments suivants doit faire évoquer le diagnostic de syndrome LPAC (2,3,5,6,7,8) :

  • Apparition des symptômes avant 40 ans.
  • Récidive des symptômes biliaires malgré la cholécystectomie,
  • Mise en évidence par échographie de foyers hyperéchogènes intra-hépatiques avec, soit des renforcements postérieurs (« queues de comète » figure 1) correspondant à des dépôts canalaires de cristaux de cholestérol, soit des cônes d’ombre (figure 2) correspondant à des calculs ou micro-calculs.

Les antécédents de cholestase gravidique sont fréquents et évocateurs du diagnostic. Les antécédents familiaux au premier degré de lithiase biliaire symptomatique ne sont évocateurs de syndrome LPAC que s’ils surviennent chez un patient jeune et non obèse.

Il existe une prédominance féminine (ratio homme/femme : 1/3) qui pourrait s’expliquer par le rôle des œstrogènes sur la sécrétion des phospholipides et du cholesterol dans la bile (8).

Sur le plan biologique, l’élévation de l’activité Gamma GT est fréquente (5). Une élévation de l’activité phosphatase alcaline doit faire suspecter une forme mixte LPAC/ PFIC3 atténuée, avec fibrose, une cholangite sclérosante secondaire ou un obstacle biliaire (cholangiocarcinome) (9, 10, 11).

Sur le plan histologique, les caractéristiques histologiques sont une réaction ductulaire avec peu ou pas de fibrose et absence de cholangite. La présence de cristaux de cholesterol dans les canaux biliaires peuvent suggérer une mutation MDR3 / ABCB4 (12,13).

3) Comment confirmer le diagnostic?

Devant les symptômes évocateurs décrits ci-dessus, le syndrome LPAC peut être confirmé de 3 façons: le génotypage ABCB4, l’analyse de la bile à la recherche d’un déficit en phospholipides ou l’existence de signes spécifiques sur l’échographie hépatique (8).

  1. Le diagnostic génétique repose sur la mise en évidence d’une mutation significative du gène ABCB4 (8). Les mutations des séquences exoniques ne sont présentes que dans moins de la moitié des cas (7). Le génotypage d’ABCB4 n’est donc pas indispensable pour la confirmation du diagnostic. Les facteurs génétiques suivants pourraient favoriser l’expression clinique du syndrome: anomalies des gènes UGT1A1 (syndrome de Gilbert) et ceux responsables d’hémoglobinopathies avec hémolyse chronique , gènes ABCG5-G8 et ABCB11 (qui régulent le couplage des lipides biliaires).
  2. L’analyse de la bile à la recherche d’un déficit en phospholipides (8) est difficile en pratique et doit être faite dans un centre expert. Ce n’est donc pas un examen à demander en pratique courante.
  3. Le moyen le plus simple et le plus pertinent pour le diagnostic du syndrome LPAC est l’échographie hépatique (8), réalisée par un opérateur informé de la suspicion de LPAC et des critères du diagnostic radiologique (5). L’échographie réalisée par un radiologue expert et informé de la suspicion de syndrome LPAC révèle des anomalies typiques dans 88 à 95 % des cas (5,6,7,8) qu’il y ait ou non une mutation ABCB4 (7).

Les éléments à rechercher pour poser le diagnostic sont :

  • des images en queue de comète (spots hyperéchogènes intrahépatiques) de topographie compatible avec des dépôts de microcristaux dans les canaux biliaires (Figure 1).
  • des images avec cône d’ombre (sludge, micro-lithiase intra-hépatique ou macro-calculs) (Figure 2).

Il est important de savoir qu’une échographie par un radiologue non sensibilisé à la suspicion de syndrome LPAC ne décrit que rarement les signes de la maladie (5).

Une cholangio-IRM est toujours nécessaire pour éliminer les autres causes de cholangiopathies et de lithiase intra-hépatique. La détection par fibroscan d’une fibrose associée est importante pour identifier les variantes PFIC3/LPAC et LPAC/cholangite sclérosante secondaire. (9)

4) Le traitement

Le traitement du syndrome LPAC repose sur un traitement prolongé par AUDC à la posologie de 10 mg/kg/j (3).

L’AUDC augmente l’expression hépatocytaire de la protéine MDR3 et facilite ainsi la sécrétion biliaire des phosholipides (3) ce qui aboutit à une meilleure solubilisation du cholestérol et à la dissolution des cristaux de cholestérol et des calculs. Ce traitement entraine la disparition des symptômes très rapidement après le début du traitement dans la majorité des cas (3). Les anomalies échographiques disparaissent beaucoup plus lentement (3).

Les symptômes du syndrome LPAC sont surtout dus à la lithiase intra-hépatique. Compte tenu de l’efficacité du traitement par AUDC, la cholécystectomie est le plus souvent inutile, ce d’autant qu’elle ne prévient pas la récidive des symptômes (3). La seule indication de cholécystectomie est l’apparition d’une cholécystite. (5,6).

Dans la forme particulière de syndrome LPAC avec dilatation des voies biliaires intra- hépatiques associée à des macro-calculs, la résection du segment ou du lobe atteint peut se justifier si le patient présente des angiocholites récidivantes malgré le traitement par AUDC (8).

En cas d’hypercholestérolémie associée, il est préférable d’utiliser les statines et non pas les fibrates (3).

Les risques évolutifs

En l’absence de traitement par l’AUDC, la plupart des patients présente des symptômes récidivants avec des tableaux évocateurs de migration lithiasique (5,6,7). Un patient sur cinq atteint de syndrome LPAC présente au moins un épisode de pancréatite biliaire au cours du suivi (5,6).

La récidive des symptômes (avec formation de calculs) malgré un traitement par AUDC bien conduit indique une infection chronique des voies biliaires (R Poupon Avis d’expert). Dans cette situation, un prélèvement de bile pour caractériser le(s) germes est nécessaire afin de débuter une antibiotherapie guidée par l’antibiogramme.

La cholécystite est rare alors que plus de 90 % des patients atteints de syndrome LPAC présentent une lithiase vésiculaire (5,6).

Une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques associée à des macro-calculs peut faire évoquer une maladie de Caroli dont le diagnostic repose sur l’aspect typique au scanner ou à l’IRM.
En cas de grossesse, une cholestase gravidique est observée chez 15 à 30% des patientes atteintes de syndrome LPAC [5,6] exposant à un risque d’accouchement prématuré (15). Le traitement par AUDC à la posologie de 10 mg/kg est associé à une disparition du prurit et une diminution du risque de prématurité, sans effet indésirable rapporté (15).

Des cas de cirrhose biliaire et de cholangiocarcinome, bien que rares, ont été décrits. (8, 10, 16)

5) Le dépistage familial

Un dépistage familial par génotypage si une mutation ABCB4 a été mise en évidence chez le
patient index pourrait être proposé aux parents du 1er degré (3). Chez les parents asymptomatiques avec lithiase intra-hépatique, il est raisonnable de proposer un traitement par AUDC. (3)

6) Stratégie diagnostique et thérapeutique

Les symptômes du syndrome LPAC sont des épisodes de douleurs biliaires et/ou des tableaux évocateur de migration lithiasique récidivants.

Les arguments évocateurs de syndrome LPAC sont (2,3,5,6,7):

  • le début des symptômes avant 30 ans et/ou
  • le début des symptômes avant 40 ans en l’absence d’obésité et/ou
  • la récidive des symptômes après cholécystectomie et/ou
  • les antécédents personnels de cholestase gravidique et/ou
  • les antécédents familiaux au premier degré de lithiase biliaire symptomatique avant 30 ans sans obésité.

Le moyen le plus simple pour confirmer le diagnostic de syndrome LPAC est la réalisation d’une échographie par un opérateur sensibilisé à la recherche des signes du syndrome LPAC (lithiase ou queues de comètes intra- hépatiques) s’il n’y a pas d’anomalie à la cholangio-IRM (3).

Des mutations du gène ABCB4 ne sont mises en évidence que dans moins de la moitié des cas de syndrome LPAC (6), le diagnostic génétique n’est donc pas indispensable.

Le traitement est l’AUDC (10mg/kg/jour). (3)

Remerciements au Professeur R POUPON ,CMC A-Paré/Hartmann, 26 BD Victor Hugo, Neuilly sur Seine.

Références

1. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001:1459– 1467
2. Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle PY, Parc R, Taboury J, Poupon R. ABCB4 gene mutation- associated cholelithiasis in adults. Gastroenterology 2003;125:452–59
3. Erlinger S. Low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012;36:S36-S40.
4. Pasmant E, Goussard P , Baranes L, Laurendeau I, Quentin S, Ponsot P , Consigny Y , Farges O, Condat B, Vidaud D, Vidaud M, Chen JM, Parfait B. First description of ABCB4 gene deletions in familial low phospholipid-associated cholelithiasis and oral contraceptives-induced cholestasis. Eur J Hum Genet 2012;20:277-82.
5. LPANGH : observatoire rétrospectif du LPAC syndrome au sein des hôpitaux généraux. http://www.snfge.org/content/lpangh-observatoire-retrospectif-du-lpac- synd (visité le 27/02/2017)
6. Poupon R, Rosmorduc O, Boëlle PY, Chrétien Y, Corpechot C, Chazouillères O, Housset C, Barbu V. Genotype-phenotype relationships in the low phospholipid- associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive patients. Hepatology 2013;58:1105-10.
7. CondatB,ZanditenasD,BarbuV ,HauuyMP , Parfait B, El Naggar A, Collot V , Bonnet J, Ngo Y, Maftouh A, Dugué L, Balian C, Charlier A, Blazquez M, Rosmorduc O. Prevalence of low phospholipid-associated cholelithiasis in young female patients. Dig
Liver Dis 2013;45:915-9.
8. Rosmorduc O, Poupon R. Low phospholipid- associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J Rare Dis 2007;2:29.
9. Poupon R, Barbu V, Chamouard P, Wendum D, Rosmorduc O, Housset C. Combined features of low phospholipid-associated cholelithiasis and progressive familial intrahepatic cholestasis 3. Liver Int. 2010 Feb;30(2):327-31
10. Benzimra J, Derhy S, Rosmorduc O, Menu Y, Poupon R, Arrivé L. Hepatobiliary anomalies associated with ABCB4/MDR3 deficiency in adults: a pictorial essay. Insights Imaging. 2013 Jun;4(3):331-8.
11. Tougeron D, Fotsing G, Barbu V, Beauchant M. ABCB4/MDR3 gene mutations and cholangiocarcinomas.J Hepatol. 2012 Aug;57(2):467-8.
12. Wendum D1, Barbu V, Rosmorduc O, Arrivé L, Fléjou JF, Poupon R.
Aspects of liver pathology in adult patients with MDR3/ABCB4 gene mutations. Virchows Arch. 2012 Mar;460(3):291-8. doi: 10.1007/s00428-012-1202-6. Epub 2012 Feb 14.
13. Ziol M1, Barbu V, Rosmorduc O, Frassati-Biaggi A, Barget N, Hermelin B, Scheffer GL, Bennouna S, Trinchet JC, Beaugrand M, Ganne-Carrié N. ABCB4 heterozygous gene mutations associated with fibrosing cholestatic liver disease in adults. Gastroenterology. 2008 Jul;135(1):131-41. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.044. Epub 2008 Mar 26.
14. Poupon R, Arrive L, Rosmorduc O. The cholangiographic features of severe forms of ABCB4/MDR3 deficiency-associated cholangiopathy in adults. Gastroenterol Clin
Biol 2010;34:380-7.
15. Kong X, Kong Y, Zhang F, Wang T, Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta- analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore). 2016 Oct;95(40):e4949.
16. Zhou YM, Yin ZF, Yang JM, Li B, Shao WY, Xu F, Wang YL, Li DQ. Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma: a case-control study in China. World J Gastroenterol. 2008 Jan 28;14(4):632-5.

Dernière mise à jour : Mars 2017