Ocaliva est le nom donné au nouveau médicament (disponible en 2017) pour le traitement des patients ayant une Cholangite Biliaire Primitive et gardant des anomalies significatives des tests biochimiques hépatiques malgré la prise d’acide ursodésoxycholique (AUDC) aux doses journalières recommandées.
Ocaliva est un dérivé semi-synthétique d’acide biliaire (chimiquement : acide 6-alpha-hydroxy-chénodésoxycholique)
Comment fonctionne Ocaliva ?
Ocaliva active fortement un récepteur nucléaire, nommé FXR présent en grande quantité dans le foie et l’intestin. L’activation de FXR libère une hormone appelée FGF19 dont l’action principale, mais non exclusive, est de diminuer les concentrations intracellulaires hépatocytaires des acides biliaires toxiques et proinflammatoires, en favorisant leur expulsion hors de la cellule, principalement vers les voies biliaires et en diminuant leur synthèse dans les hépatocytes.
Ce mécanisme d’action est totalement différent de celui de l’AUDC. L’AUDC n’est pas un agoniste de FXR du fait de son hydrophilie. Ocaliva est hydrophobe et détergent. Les deux molécules ont cependant en commun la propriété de diminuer les concentrations intracellulaires des acides biliaires toxiques. D’ou l’intêrêt thérapeutique de la combinaison de AUDC et Ocaliva.
Quels sont les effets au cours de la Cholnagite Biliaire Primitive ?
En monothérapie ou associé à l’AUDC, Ocaliva à la dose quotidienne de 5 à 10 mg améliore fortement et de façon soutenue les tests biochimiques hépatiques, en particulier l’activité des phosphatases alcalines chez environ 50% des patients ayant une mauvaise réponse à l’AUDC. Il est donc estimé que cette amélioration au long cours devrait se traduire par une moindre progression de la maladie vers la cirrhose et ses complications.
Ocaliva est en général bien toléré, cependant il induit fréquemment un prurit qui, dans les études publiées, apparait dose dépendant. C’est la raison pour laquelle il sera recommandé de débuter le traitement par des doses faibles qui pourront être par la suite augmentées jusqu’à 10mg/jour en l’absence de démangeaisons. Il s’agit là du point faible de ce médicament. Les études ont portées seulement sur environ 200 patients. Les résultats de l’utilisation d’Ocaliva sont donc attendus avec grand intérêt.
Au delà d’Ocaliva…
Les nouvelles approches ciblant la réaction immunitaire ne sont pas pour le moment concluantes. Les glucocorticoides (sous la forme de budésonide avec ou sans immunosuppresseur d’épargne) restent les plus efficaces quand leurs indications sont bien posées.
Ocaliva est le premier d’une longue liste de médicaments en cours de développement dans la Cholangite Biliaire Primitive et autres maladies cholestatiques ciblant l’homéostasie des acides biliaires.
La molécule ayant le plus grand avenir est le TC100,7
Cette molécule étudiée par PELLICIARI et collaborateurs a en effet les propriétés idéales pour le traitement des maladies cholestatiques. Elle est 50 fois plus puissante que Ocaliva et en outre partage les mêmes propriétés physicochimiques que l’AUDC et donc son inocuité en particulier en terme de prurit.
Pellicciari R et al: Journal of Medicinal Chemisty, 2016.
(Roberto Pelliciarri est professeur de chimie pharmaceutique à Perugia, Italie. Il est cofondateur de Intercept-pharma qui commercialise OCALIVA pour le traitement de la CBP)
Paris, le 2 Janvier 2017
Prof. Raoul POUPON