Le Point Recherche #5

Falk Symposium 2012 , Vienne 13-14 septembre 2012

Les “Falk Symposia” se déroulent tous les 2 ans  depuis 1980 .  Ils sont organisés et sponsorisés par la  Fondation Falk (Freiburg, Allemagne). C’est le rendez- vous des chercheurs du monde entier dans le domaine  des acides biliaires, des maladies cholestatiques et des maladies inflammatoires des voies biliaires (cirrhose biliaire primitive, cholangites sclérosantes). Le symposium est aussi l’occasion de décerner le  “Adolf WINDAUS prize” à un chercheur ayant le plus contribué au progrès des connaissances dans le domaine des acides biliaires et des maladies cholestatiques. (Le Professeur Raoul Poupon, cofondateur d’Albi, était le lauréat en 2006).

Le Professeur Raoul Poupon a rédigé pour ALBI un résumé des principales interventions.

Angela Leburgue

 

Texte rédigé par le Professeur Raoul Poupon

Les acides biliaires sont ces molécules synthétisées dans le foie . Elles assurent de multiples fonctions lors de leur circulation du foie vers la bile, l’intestin puis lors de leur retour au foie. Leurs concentrations sont faibles dans le foie, élevées dans la bile et l’intestin. En cas de maladie cholestatique leur concentration élevée dans le foie est source d’inflammation qui fait le lit de la fibrose et de la dégradation des fonctions hépatiques.

Effets biologiques des acides biliaires et de leurs dérivés

Prolifération cellulaire

Au cours des maladies cholestatiques le foie grossit (hypertrophie, hépatomégalie) du fait d’une prolifération des cellules hépatiques. Cet état peut se compliquer de cancers (prolifération incontrolée des cellules) du foie. D. Moore et coll (Dpt of molecular and cell biology, Houston Univ) ont étudié les mécanismes conduisant à la prolifération des cellules pouvant conduire au cancer. Les acides biliaires activent le système Hippo et la protéine YAP (yes Associated Protein) qui physiologiquement régule la taille des organes. Bloquer ou freiner ce système pourrait être une voie de prévention de survenue des cancers du foie ou des voies biliares chez les maladies à risque.

Athérosclérose, diabète et acides biliaires

Le syndrome métabolique et l’inflammation chronique sont des determinants de l’athérosclérose. Les acides biliares exercent des effets bénéfiques (c’est un de leurs côtés sympathiques) sur le syndrome métabolique et en outre ont une activité antiinflammatoire. Ces effets sont déclenchés par l’activation d’un récepteur  membranaire (TGR5) présent sur de nombreux types cellulaires (celules de l’immunité, voie biliaires, intestine, placenta en particulier). L’activation du récepteur par une molécule synthétique (INT-777, un dérivé d’acide biliaire) augmente les dépenses énergétiques et la sécrétion d’une hormone digestive (le GLP1) prévenant ainsi l’obésité et le diabète ainsi que l’inflammation dans des modèles expérimentaux.  En outre, l’activation du récepteur à l’aide de INT-777 inhibe la captation du LDL cholesterol (le mauvais cholestérol) dans les parois artérielles et atténue le developpement de l’athérosclérose expérimentale. Il s’agit donc d’une nouvelle voie thérapeutique potentielle de l’athérosclérose. Ces résultats ont été présentés par K Schoonjans et J Auwerx (Lauréats 2010 du “Adolf Windaus Prize”, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne).

J Y L Chiang (Dpt  of Integrative Medical Sciences, Northeast Ohio Medical University) et collaborateurs ont exploré les mécanismes impliqués dans les effets métaboliques des acides biliaires. L’augmentation de la synthèse des acides biliaires chez des souris transgéniques rend ces souris résistantes au diabète, à l’obésité  et à la surcharge du foie en graisses (stéatose)  induits par un régime  riche en graisses saturées. En outre, l’homéostasie lipidique est maintenue chez ces souris. Ces effets sont inhibés par un microRNA (miR-33), molécules qui peuvent être ciblées sur le plan thérapeutique. Le ciblage de miR-33 pourrait donc selon les auteurs être une nouvelle voie thérapeutique dans les hyperlipidémies et les stéatoses hépatiques.

P B Hylemon (Virginia Commonwealth University, laureat 1990 du “Adolf Windaus Prize”) et collaborateurs ont identifié une nouvelle classe de récepteurs par lesquels les acides biliaires contrôlent le metabolisme des sucres et des lipides. Il s’agit du sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1P2). L’activation de ce récepteur serait capable de réguler le métabolisme des lipides via le récepteur des LDL, la synhèse des acides biliaires et du cholesterol et des sucres via la synthèse du glycogène hépatique. 

Acides biliaires et maladies inflammatoires digestives

Les dérivés d’acides biliaires (INT-747) sont des molécules qui miment l’action des acides biliaires sans être toxiques. L’INT-747 se comporte ainsi comme un antiinflammatoire puissant dans les modèles expérimentaux de colite inflammatoire(SWC van Mil, UMC Utrecht).

En résumé, les dérivés d’acides biliaires synthétiques pourraient être utilisés comme molecules thérapeutiques dans le traitement des maladies affectant le diabète, les hyperlipidémies et certaines maladies inflammatoires digestives.

Compte tenu des effets biologiques pléiotropiques des acides biliaires et leurs dérivés il importe de mieux comprendre ou ils s’agissent dans les cellules. Une méthode révolutionnaire, « FRET » (Forster Resonance Energy Transfer) permet de suivre en temps réel leur devenir et leur action dans les cellules (J van de Graaf et collaborateurs, University of Utrecht). L’application future de cette méthode pourrait avoir des retombées considérables en physiopathologie hépatique.

Les maladies cholestatiques

Les mécanismes capables d’expliquer le prurit des maladies cholestatiques sont mal connus. RO Elferink , U Beuers et collaborateurs (Academic Medical Center Amsterdam) ont apporté des arguments multiples impliquant l’activation anormale d’une enzyme, l’autotaxine. Cette enzyme favorise la formation d’acide phosphatidique, une molecule qui stimule les voies nerveuses responsables de la sensation de prurit. L’activation de cette enzyme est spécifiquement observée dans les maladies cholestatiques se compliquant de prurit. Le placenta fabrique cette enzyme et sa synthèse est très augmentée chez les femmes ayant une cholestase gravidique compliquée de prurit. Le blocage du récepteur de l’acide phosphatidique pourrait donc une voie thérapeutique de ce symptôme des maladies cholestatique.

La cirrhose biliaire primitive est déclenchée par des facteurs d’environnement (toxiques, infections) et par des facteurs génétiques affectant l’immunité. Les facteurs génétiques sont mutiples, mais affectent principalement les molécules du système HLA  et certaines cytokines en particulier l’Il12. Un essai thérapeutique est en voie de réalisation afin de modifier l’action de cette cytokine. Cependant, les chances de succès d’une telle approche sont limitées compte tenu de la multiplicité des anomalies à présent dénombrées. Une étude génomique des patients sans ou avec une forme sévère de la maladie pourrait apportée des résultats plus significatifs pouvant engendrer des conséquences pratiques diagnostiques et thérapeutiques.

Les mêmes remarques peuvent être faites pour les cholangites sclérosantes. De nombreux particularités génétiques sont mises en evidence sans pour autant avoir pour le moment des conséquences pratiques diagnostiques ou thérapeutiques.

L’efficacité de l’acide ursodéoxycholique dans les cholangites sclérosantes  est controversée. En Europe, il est recommandé (EASL guidelines) d’utiliser des doses de l‘ordre de 15 mg/Kg/jour et d’éviter les doses supérieures à 20 mg/Kg/jour, alors  que les recommandations américaines  ne recommandent pas l’utilisation systématique de l’acide biliaire. Le professeur U Beuers (Amsterdam) a fait une analyse critique de l’ensemble des études expérimentales et cliniques et a conclu que des doses de 10 à 20 mg/Kg/jour devaient être utilisées et que le management des patients devaient se faire en function de la réponse biochimique comme cela est maintenant classique dans la CBP. En effet, comme dans la CBP, les malades ayant une bonne réponse biochimique (bilirubinémie normale, transaminases et phosphatases alkalines<1.5N) ne font pas de complications pendant un suivi de 20ans.

Les nouvelle voies thérapeutiques en exploration sont  le NOR Urso , un dérivé de l’acide ursodésoxycholique et un panagoniste des récepteurs FXR-TGR5. Les 2 molécules se révèlent très actives dans les modèles expérimentaux.